蒋琦 浙江大学附属第一医院  撰稿

引言

人类表皮生长因子受体 2（HER2）作为跨膜受体酪氨酸激酶，在多种癌症的发生发展进程中起到了关键作用，尤其是在乳腺癌领域。约 15%-20% 的乳腺癌患者呈现 HER2 过表达或基因扩增现象，这部分患者预后欠佳，复发风险居高不下。自抗 HER2 治疗药物曲妥珠单抗问世，HER2 阳性癌症患者的生存状况得到显著改善。但随着研究深入与临床实践推进，耐药等难题接踵而至。在此背景下，诸多创新型抗 HER2 治疗手段不断涌现，为患者带来了新希望。本文将全面梳理近年来抗 HER2 治疗领域的创新性突破。

新型抗 HER2 单克隆抗体

1. 双特异性抗体崭露头角

除了传统单克隆抗体，双特异性抗体在抗 HER2 治疗中展现出独特优势。例如，ZW25 这类双特异性抗体，可同时靶向 HER2 的两个非重叠表位，相较于单一表位结合的抗体，能更有效地阻断 HER2 信号通路，增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。临床前研究显示，ZW25 在多种 HER2 阳性肿瘤模型中，展现出比单克隆抗体更强的肿瘤抑制活性，有望在未来临床试验中为 HER2 阳性癌症患者带来新的治疗选择，这种独特的设计思路为抗体类药物研发开拓了新方向。

2. 抗体片段的创新应用

单链抗体片段（scFv）也成为抗 HER2 治疗的创新研究热点。scFv 体积小、组织穿透性强，能够更容易到达肿瘤组织深部。科研人员将 scFv 与细胞毒性分子或免疫调节因子融合，构建新型融合蛋白。比如，某研究团队构建的 HER2 - scFv - IL - 12 融合蛋白，在动物实验中不仅能精准靶向 HER2 阳性肿瘤细胞，还能通过释放 IL - 12 激活机体免疫系统，引发强烈的抗肿瘤免疫反应，这种将抗体片段与免疫调节因子结合的策略，为抗 HER2 治疗注入新活力。

抗体 - 药物偶联物（ADC）

1. 智能连接子技术升级

在 ADC 药物中，连接子的性能至关重要。新型智能连接子技术不断革新，如基于 pH 敏感的连接子。在血液循环中，这类连接子保持稳定，避免药物提前释放；而进入肿瘤细胞酸性微环境后，连接子迅速裂解，高效释放细胞毒性药物。举例来说，某新型 ADC 药物采用这种 pH 敏感连接子，连接曲妥珠单抗与新型拓扑异构酶 II 抑制剂。临床前研究表明，该药物在 HER2 阳性肿瘤模型中，展现出比传统 ADC 更高的肿瘤富集效率与更强的细胞毒性，极大提升了治疗效果，为 ADC 药物连接子设计提供了创新范式。

2. 旁观者效应的强化利用

部分 ADC 药物开始着重强化旁观者效应。如新一代 ADC 药物，通过设计释放具有长程扩散能力的细胞毒性药物，不仅能杀伤直接结合药物的 HER2 阳性肿瘤细胞，还能对周围 HER2 阴性或低表达的肿瘤细胞产生杀伤作用。在乳腺癌异种移植模型中，这类 ADC 药物展现出对异质性肿瘤组织更好的杀伤效果，突破了传统 ADC 仅针对 HER2 阳性细胞的局限，有望改善 HER2 表达不均一肿瘤患者的治疗结局。

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

1. 变构抑制剂的研发突破

传统 TKI 多为 ATP 竞争性抑制剂，而变构抑制剂成为新的研发方向。变构抑制剂结合于 HER2 激酶结构域的非 ATP 结合位点，通过诱导激酶构象改变，抑制其活性。近期有研究报道一种新型 HER2 变构抑制剂，在细胞实验中，对传统 TKI 耐药的 HER2 突变体仍具有显著抑制活性，且在动物模型中展现出良好的抗肿瘤效果，为克服 HER2 TKI 耐药问题提供了全新策略。

2. 靶向多激酶通路的协同 TKI

HER2 信号通路与其他多条激酶通路存在广泛交联。研发同时靶向 HER2 及相关关键激酶的多激酶抑制剂成为趋势。例如，某新型多激酶抑制剂，可同时抑制 HER2、PI3K 及 mTOR 等激酶活性，在 HER2 阳性乳腺癌细胞系及移植瘤模型中，相较于单靶点 TKI，展现出更强的细胞增殖抑制作用与肿瘤生长抑制效果，通过阻断多条关键信号通路，实现协同抗癌，为 HER2 阳性癌症治疗带来新的联合治疗思路。

联合治疗策略

1. 抗 HER2 治疗与 RNA 干扰技术联合

RNA 干扰（RNAi）技术作为一项前沿的基因调控手段，能够高度特异性地沉默靶基因的表达，为疾病治疗带来了全新的策略与方向。在此背景下，将抗 HER2 治疗与 RNAi 技术联合应用成为极具创新性的尝试。研究人员巧妙地借助脂质体这一高效的载体，将针对 HER2 基因的 siRNA 精准递送至肿瘤细胞内部。脂质体具有良好的生物相容性与膜融合特性，可有效保护 siRNA 不被降解，并助力其顺利进入细胞发挥作用。与此同时，联合经典的曲妥珠单抗进行治疗。在严谨的体外细胞实验中，经处理的 HER2 阳性细胞的 HER2 表达水平呈现出显著下降趋势，细胞的增殖、迁移等恶性生物学行为受到明显抑制。在动物模型实验里，同样观察到肿瘤生长得到有效遏制，且这种联合治疗方式极大地增强了曲妥珠单抗的治疗效果。这一研究成果成功为 HER2 阳性癌症治疗开辟了基于基因调控层面的联合治疗新途径，有望在未来临床实践中为患者带来更为有效的治疗方案。

2. 基于微生物组调节的联合治疗

最新研究发现，肠道微生物组与肿瘤免疫及治疗效果存在关联。在抗 HER2 治疗中，尝试通过调节肠道微生物组来增强治疗效果。例如，给予 HER2 阳性乳腺癌小鼠特定益生菌，改变其肠道微生物组成后，联合抗 HER2 免疫治疗，小鼠肿瘤生长明显受到抑制，机体抗肿瘤免疫反应增强。这种将微生物组调节与抗 HER2 治疗相结合的策略，为癌症治疗提供了全新视角，有望在未来临床实践中得到应用。

治疗技术创新

1. 基于人工智能的个性化抗 HER2 治疗方案制定

人工智能（AI）技术在医疗领域的应用正以前所未有的速度蓬勃发展。在抗 HER2 治疗领域，AI 展现出了巨大的潜力。借助其强大的数据处理与分析能力，AI 能够对海量的患者临床数据、基因信息、影像资料等进行深度挖掘。具体而言，通过深度学习算法，它可以精准剖析患者 HER2 的表达水平，细致甄别基因变异情况，全面考量既往治疗反应以及各类临床特征。基于这些详尽的分析结果，构建出高度精准的预测模型，从而提前预测不同抗 HER2 治疗方案可能产生的疗效与不良反应。这一技术的应用，实现了为每位患者量身定制个性化治疗方案的目标，相较于传统治疗模式，极大地提高了治疗的精准性与有效性，为患者带来了更优质的治疗体验与更好的康复希望。

2. 光动力治疗与抗 HER2 药物的协同应用

光动力治疗（PDT）利用光敏剂在特定波长光照下产生活性氧，杀伤肿瘤细胞。将 PDT 与抗 HER2 药物联合，为 HER2 阳性肿瘤治疗带来新契机。科研人员将 HER2 靶向的纳米颗粒与光敏剂相结合，通过 HER2 介导的内吞作用进入肿瘤细胞。在光照条件下，光敏剂产生活性氧，一方面直接杀伤肿瘤细胞，另一方面可增强肿瘤细胞对抗 HER2 药物的敏感性，在动物实验中展现出良好的协同抗肿瘤效果，为抗 HER2 治疗增添新的技术手段。

结论

近年来，抗 HER2 治疗领域展现出前所未有的创新活力，各类创新成果如繁花绽放，令人瞩目。在新型抗体设计方面，科研人员从抗体结构、亲和力及免疫激活机制等多维度深入探索，开发出具有独特靶向性和更强抗肿瘤活性的新型抗体，为 HER2 阳性癌症治疗开辟新路径。ADC 技术也在不断升级，通过优化连接子稳定性、提高载药效率以及精准调控药物释放，显著提升了治疗效果与安全性。TKI 研发亦取得关键突破，新型 TKI 不仅对 HER2 靶点具有更高选择性，还在克服耐药性难题上展现出良好前景。与此同时，多元化联合治疗策略探索方兴未艾，抗 HER2 治疗与化疗、免疫治疗、靶向治疗等有机结合，通过不同作用机制协同增效，为患者带来更优临床获益。前沿治疗技术如 CAR - T 细胞疗法、基因编辑技术等也开始涉足抗 HER2 治疗领域，为攻克 HER2 阳性癌症带来全新视角与可能。这些创新成果犹如点点星光，汇聚成希望之光，为 HER2 阳性癌症患者照亮了前行之路。

然而，当前抗 HER2 治疗的创新征程并非一帆风顺，仍面临诸多严峻挑战。新型治疗手段在展现强大治疗潜力的同时，其安全性评估成为亟待解决的关键问题，需要严谨且全面的临床研究来深入探究。如何进一步优化联合治疗方案，精准调控不同治疗手段的组合顺序、剂量及疗程，以实现最佳协同效果，亦是临床实践中的重要课题。此外，精准筛选优势获益人群，依据患者基因特征、肿瘤微环境等多维度信息，制定个性化治疗策略，提高治疗的精准性与有效性，同样是当前面临的重大挑战。

值得欣慰的是，随着基础研究在分子生物学、肿瘤免疫学等领域不断深入，与临床实践的融合日益紧密，越来越多基础研究成果迅速转化为临床应用。未来，抗 HER2 治疗有望在多学科交叉融合的推动下，取得更具革命性的突破，持续为 HER2 阳性癌症患者改善生存状况，提升生活质量，书写癌症治疗的崭新篇章。

参考文献

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