侯明 教授

山东大学齐鲁医院

主任医师、教授（二级岗）、博导

泰山学者特聘专家

山东省血液免疫学重点实验室主任

山东省血液系统疾病临床医学研究中心主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任

ITP国际工作组指南制定专家组成员

ASH资深会员、APSTH执委

中华医学会血液学分会常委

中国病理生理协会实验血液学会常委

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国生理学会血栓与止血专业委员会副主委

中国老年医学会血液学分会副会长 

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研究背景

妊娠期原发免疫性血小板减少管理

免疫性血小板减少（ITP）是一种自身免疫性疾病，由于自身抗体的存在导致血小板清除增多、产板减少，疾病发病率约为1‰～3‰，育龄期的女性也有类似的发病率。

即使是非ITP的患者，怀孕期间也可能由各种原因导致的血小板减少。

部分患者会出现血小板过低、出血症状、分娩或者需要部分医疗操作的情况，需要额外干预提升血小板计数，但部分适用于普通患者的治疗方案在孕妇患者群体中是禁止的。

这些问题都使妊娠合并ITP患者的诊断和治疗变得十分困难。

诊断方法

妊娠期原发免疫性血小板减少管理

ITP的诊断是排他性的诊断，除此以外的血小板减少的情况，比如子痫前期和栓塞性微血管病变有明显的临床特征，继发性ITP、遗传性血小板减少和药物引起的血小板减少有时排除条件不是非常明显。

对于部分轻度的血小板减少，ITP和妊娠性血小板减少（GT）会难以区分，因为二者都是排他性的诊断。

GT是目前妊娠期血小板减少最常见的病因，往往是由于妊娠期增加的血浆容量、血小板在胎盘血管的瘀滞和血小板清除的增多。

GT的患者很少（0.1%）有血小板低于80×10³/cm³，并且不会出现出血或者新生儿血小板减少。同时ITP患者在孕期血清中有较高的血小板生成素（TPO），也可以帮助区别ITP和GT。

图1  根据妊娠期和血小板计数估计孕妇免疫性血小板减少症病因的患病率

产妇预后

妊娠期原发免疫性血小板减少管理

ITP患者在怀孕期间几乎都会出现血小板的减少，需要重新开始治疗或者加强治疗，尤其是在准备分娩的时期。

但血小板计数一般不会因此低于30×10³/cm³，出血事件相较于非孕期的ITP患者也没有很明显的增加[危险比1.83，95%置信区间（CI）为0.91-3.65]。

子痫前期、早产、胎盘早剥或其他血栓性并发症不会因为ITP而增多，然而产后出血的情况可能因ITP而增多。一般情况下孕妇分娩后血小板会回到产前水平。

图2  妊娠期间血小板计数

妊娠合并ITP的治疗

妊娠期原发免疫性血小板减少管理

对于孕早期或中期的患者，无并发症的情况下需要每四周进行复诊，然后每两周复诊，再增加至每周复诊直至分娩。

治疗的指征对于孕早期和中期的患者和普通患者没有区别。

真空吸引等手段应尽量避免应用于血小板减少的胎儿。一般情况下，妊娠合并ITP患者的血小板水平应维持在30～50×10³/cm³以上。

一线治疗

对于妊娠合并ITP患者一线治疗一般选择最低剂量的泼尼松，因为地塞米松可能影响胎儿而泼尼松可以被胎盘降解。IVIG可用于泼尼松无效或者需要分娩的患者[400 mg·（kg·d）-1，最多5 d，或1000 mg·（kg·d）-1，1～2 d]。

二线治疗

二线治疗的选择目前没有共识。妊娠合并ITP患者使用利妥昔单抗有各种缺陷，如起效慢、影响疫苗使用，在孕晚期还会增加胎儿低丙种球蛋白血症的风险。

脾切除术可以在孕中期的早期使用，但效果与非妊娠合并ITP的患者的差别尚无数据。硫唑嘌呤、氨苯砜、环孢素等药物的使用的安全性基本依赖于对其他疾病的治疗。

TPO受体激动剂

对于非妊娠合并ITP的患者，TPO受体激动剂可以作为广泛使用的二线治疗，而目前TPO受体激动剂还没有被FDA或者厂商允许在妊娠合并ITP患者中使用，也没有写进指南。

TPO受体激动剂可通过胎盘，可能引起胎儿血小板增多等副反应；重组人TPO不会通过胎盘。

目前有部分临床试验在探究TPO及TPO受体激动剂对妊娠合并ITP患者的作用及安全性：

一个在中国的前瞻性实验涉及了31例一线治疗无效的妊娠合并ITP患者，74.2%的患者在孕中期或晚期对重组人TPO有效，这个数据与非妊娠合并ITP的患者比没有差异，且未观察到明显副反应；另一个涉及17例一线治疗失败的妊娠合并ITP患者的回顾性研究发现，使用TPO受体激动剂（艾曲泊帕和罗米司汀）的有效率为77%，未观察到血栓性副反应，只有一1例胎儿出现了血小板增多。

针对妊娠合并ITP患者使用TPO受体激动剂的安全性研究目前尚未发现有明显的副反应，但数据尚不充分。

总的来说，TPO受体激动剂可以考虑在孕晚期为了分娩而使用，其中罗米司汀的实验数据是最多的。对于整个孕期都使用TPO受体激动剂的情况的安全性还需要进一步的研究。

妊娠合并ITP的诊断和治疗上相对困难，而对于一线治疗失败的妊娠合并ITP的治疗方案的选择更是一大难题。

目前对于这样的患者，在需要治疗的情况下权衡利弊之后可以考虑使用TPO受体激动剂，尤其是罗米司汀（试验数据最多），必要的话可以联合使用低剂量泼尼松。

作者：山东大学齐鲁医院  侯明教授  团队

编辑：中国医学论坛报  慧敏

排版：中国医学论坛报  依依

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