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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 程忻
静脉溶栓可以开通约50%左右的闭塞血管，但接受静脉溶栓的患者中仍有50%的患者三个月致残，因此静脉溶栓的辅助用药可能增加溶栓和再灌注的效果。过去12年间，6项II期RCT证实阿加曲班（直接凝血酶抑制剂）或依替巴肽（糖蛋白2b/3a受体抑制剂）与tPA联合使用的安全性，且相比tPA单独使用有改善预后的趋势，提示这些药物作为辅助用药的潜在价值。来自华盛顿大学的研究者于2024年ISC的开幕式上汇报了MOST研究的初步结果。
研究设计及研究方法
卒中溶栓多臂优化试验（Multi-Arm Optimization of Stroke Thrombolysis, MOST）是一项多中心、多臂、适应性、单盲、随机对照的III期临床试验，在美国国立卫生研究院StrokeNet临床试验网络中进行。所有患者接受0.9 mg/kg tPA或0.25mg/kg TNK静脉溶栓，桥接或不桥接取栓。前150名受试者按1:1:1的比例随机分配到阿加曲班、依替巴肽或安慰剂组。从第150至500名受试者入组，反映自适应随机化倾向于基于累积数据显示更大获益的干预组。在500名受试者之后，以1:1或1:1:1固定随机，最大样本量1200例。
入组标准：
01
发病3小时内接受静脉溶栓治疗
02
年龄≥18岁
03
溶栓前NIHSS≥6分
04
可以在溶栓后60分钟内，最长不超过75分钟接受干预药物团注
排除标准：
01
服用华法林且INR>1.5
02
溶栓前PTT升高（参考当地实验室参考值）
03
mRS>3
04
肌酐> 4 mg/dL或接受透析治疗
05
已知肝脏疾病
研究目标：
明确静脉溶栓联合阿加曲班或依替巴肽的疗效（90天功能预后：Utility weighted modified Rankin Scale, uw-mRS，范围0-10，分数越高预后越好）和安全性（症状性颅内出血）。
2019年10月至2023年7月，筛查了5376例患者，514例接受了随机，最终421例完成了研究（安慰剂组194例，阿加曲班组43例，依替巴肽组184例）。基线数据显示阿加曲班组有更高的房颤比例、基线大血管闭塞比例，三组溶栓启动至干预药物团注时间无明显差异（62-65分钟）。1/3的患者接受了TNK溶栓，44%的患者接受了血管内治疗。
研究结果
主要疗效终点：达到无效阈值，因此DSMB叫停了试验。
次要疗效终点：与安慰剂组相比，阿加曲班组预后更差，90天mRS 0-1（OR 0.45，95%CI 0.24-0.89，P=0.02）、90天mRS 0-2（OR 0.5，95%CI 0.28-0.9，P=0.02），依替巴肽组预后与安慰剂无明显差异。
次要疗效终点：与安慰剂组相比，阿加曲班组预后更差，90天mRS 0-1（OR 0.45，95%CI 0.24-0.89，P=0.02）、90天mRS 0-2（OR 0.5，95%CI 0.28-0.9，P=0.02），依替巴肽组预后与安慰剂无明显差异。
主要和次要安全性终点：三组间的症状性颅内出血或任意出血比例无显著差异，但阿加曲班组死亡率更高（P<0.001）。
研究结论
笔者点评
笔者认为研究结果阴性并不意外：2023年JAMA杂志发表的ARAIS研究（阿加曲班+溶栓 vs 单独溶栓）也没有显示额外获益；MOST研究中44%的患者接受了血管内治疗，尽管研究者并没有公布三组之间血管内治疗的比例，但显然血管内治疗对预后影响更大。
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