作者：复旦大学附属华山医院神经内科 陈新雨

审核：复旦大学附属华山医院神经内科 奚剑英

OPDM是一种罕见的遗传性肌肉疾病，典型特征包括进行性上睑下垂、眼肌、咽喉肌及四肢远端肌肉无力。近年来，多个基因的5′UTR区CGG/CCG重复序列扩增被证实与不同亚型的OPDM相关，包括LRP12、GIPC1、NOTCH2NLC、RILPL1、LOC642361/NUTM2B-AS1、ABCD3。

来自美国、比利时、英国和荷兰的多中心团队在三个无关家系中证实了TBC1D7基因5′UTR区CCG重复扩增是OPDM的新致病基因。通过PacBio、Oxford Nanopore及光学基因组图谱等多种长读长测序技术，对患者组织及大规模对照人群样本进行了重复序列分析，明确了该串联重复区在正常人群中具有较高变异性，并发现部分携带者存在高甲基化及体细胞长度不稳定性，提示其与不完全外显性有关。该研究拓展了OPDM的遗传谱系，提示致病性重复序列扩增的基因位置与序列结构特征，而非基因功能本身，可能是导致疾病发生的关键因素。

来自韩国延世大学世福兰斯医院的研究团队在两个无关家系中发现LRP12基因中5′UTR区CGG重复序列扩增引起的OPDM1型。研究采用长读长测序技术，成功检测到129和164次的CGG重复序列，克服了短读长测序在动态突变疾病检测中的局限性，同时拓展了东亚人群中OPDM的流行病学与遗传学谱系。

来自印度尼西亚Cipto Mangunkusumo医院和中国复旦大学附属华山医院的研究团队合作，在印尼人群中报告了两例由LOC642361/NUTM2B-AS1 基因CGG重复扩增引起的OPDM病例。两例患者表现为典型眼肌、咽喉肌及远端肌肉无力，但均未出现脑白质病变，支持该基因突变主要与OPDM表型相关。

来自中国复旦大学附属华山医院神经内科的研究团队揭示了GIPC1基因5′UTR区GGC重复扩增序列通过重复序列相关的非AUG（RAN）翻译生成多聚甘氨酸蛋白（uGIPC1polyG），该蛋白在HEK293细胞、患者来源的皮肤成纤维细胞、诱导多能干细胞（iPSC）分化的肌管模型及斑马鱼模型中聚集形成包涵体。研究显示，uGIPC1polyG在体外模型中具有细胞毒性，引起线粒体功能障碍、钙信号异常及核膜结构破坏，在斑马鱼模型中，过表达uGIPC1polyG导致发育异常与运动功能障碍，进一步证实了其显著的体内毒性。该研究从蛋白毒性角度揭示OPDM2的关键致病机制，并提出uGIPC1polyG可能成为潜在的治疗靶点。

来自日本国立神经精神中心及奈良医科大学的研究团队探讨了CGG重复序列相关RNA形成的鸟嘌呤四链体（Guanine quadruplex, G4）结构在OPDM发病中的作用。通过单核RNA测序轨迹分析、免疫组化及电镜观察，研究发现G4与应激颗粒相关的RNA结合蛋白在患者肌纤维中呈凝聚状态，部分定位于肌核周围及溶酶体附近。研究提示，应激诱导的G4凝聚体可能为蛋白聚集的起始结构，为理解RNA构象异常在OPDM疾病的发病机制中提供了新线索。

来自澳大利亚西澳大学医学研究中心等联合团队建立了3株来源于OPDM5型患者（AUS1-IV:3）的iPSC细胞模型，该模型携带ABCD3基因5′UTR区143次CCG重复扩增序列，保留正常核型并成功分化为肌源性前体细胞及成熟肌管，为研究OPDM5的发病机制和靶向治疗策略奠定了重要基础。

OPMD是一种罕见的遗传性肌肉疾病，以慢性进行性上睑下垂、吞咽困难、近端肢体无力为临床特征，由多腺苷酸结合蛋白核1（PABPN1）基因外显子1中的GCN重复序列扩增导致。

来自法国国家健康与医学研究院等多中心的研究团队报告了对24例OPMD患者接受咽部自体成肌细胞移植联合环咽肌切开术的长期随访结果。与单纯手术组相比，联合治疗组患者吞咽功能维持更佳（p=0.012），且在术后6年随访中仍具有显著优势（p=0.016）。该研究证实了自体细胞移植联合手术治疗的安全性与有效性，为OPMD的功能重建提供了新的临床依据。

来自加拿大拉瓦尔大学的研究团队纳入了2007年至2022年魁北克地区182例基因确诊的OPMD患者，比较了环咽扩张、肉毒素注射与环咽肌切开术等治疗方式的疗效。结果显示，接受环咽肌切开术和扩张术的患者发生吸入性肺炎的住院率（73.3%和27.3%）显著高于未干预组（8.33%）。这些结果提示，当前针对OPMD吞咽困难的干预措施在预防严重并发症方面效果仍不理想，部分患者群体风险突出，亟需深入探索并优化个体化治疗策略，建立长期监测机制。

来自加拿大魁北克大学和蒙特利尔大学的研究团队利用CRISPR基因编辑技术在野生型iPSC中成功引入致病性PABPN1基因（13个GCN重复），构建了精准的OPMD疾病模型，并成功分化为肌管。研究进一步设计并筛选了特异性靶向突变基因的ASO，在降低毒性蛋白的同时保留正常PABPN1功能。该研究为OPMD的精准细胞模型及等位基因靶向治疗策略奠定了基础。

本次WMS 2025会议在眼咽远端肌病和眼咽型肌营养不良领域取得了多项进展，从新基因的发现到致病机制的阐明，从疾病模型的构建到基因治疗的探索，这些成果共同标志着该领域的临床与基础研究正迈向全新阶段。