晚期胃癌目前已经进入免疫治疗时代，相关的biomarker也在不断研究中。目前在胃癌中，比较有前景的biomarker主要有以下几种：

首先HER2一直是胃癌的最重要靶点之一，约10%～22%胃癌患者中检测到HER2过表达，靶向HER2的治疗策略目前是胃癌精准治疗中研究最为成熟的。曲妥珠单抗是第一个在胃癌上探索成功的靶向药物，ToGA研究显示曲妥珠单抗一线联合化疗改善了HER2阳性晚期胃癌患者的总体生存，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位[1]。免疫治疗出现后，多项临床前研究显示曲妥珠单抗通过机体免疫反应，激活和刺激IFN-γ分泌，上调PD-L1水平，与免疫治疗有一定的协同作用。KEYNOTE-811研究[2]是首个评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的研究，前期结果提示可显著提高反应率，本次ESMO年会公布了PFS结果，提示曲妥珠单抗联合免疫治疗可以显著延长PFS，OS数据还不成熟。也印证了这一联合策略的可行性。

胃癌免疫治疗领域另一个备受关注的biomarker是PD-L1，目前越来越多地被用于胃癌免疫治疗的疗效预测标志物，并且在临床试验中经常被用作分层标志物。PD-L1 CPS是常用于判断细胞PD-L1表达水平的评分标准，从多项临床研究的结果来看，患者对免疫治疗的反应与PD-L1 CPS评分密切相关，CPS评分越高，胃癌患者OS的获益越明显。在KEYNOTE-062/061及KEYNOTE-859研究中，CPS≥10相较CPS≥1患者的OS获益更高；在CHECKMATE-649研究中，研究者发现CPS≥5患者的OS获益高于CPS≥1患者[3]。今年ESMO大会上报道的RATIONALE-305，以及刚刚提到的KEYNOTE-811等研究中，均再一次证实了PD-L1 CPS对于疗效预测的指导价值[4]。

然而，PD-L1作为胃癌免疫治疗的生物标志物仍存在亟需解决的问题。首先是PD-L1 CPS阈值的问题，部分临床试验显示低CPS评分患者在免疫治疗中获益不明显，因此未来需要对低PD-L1 CPS亚组进行更精准的界定，以明确获益人群。其次，PD-L1的表达存在异质性，即使在同一肿瘤病灶中其表达也不均匀，这对于临床实践可能带来一定挑战。

免疫治疗最为成熟的biomarker是微卫星不稳定（MSI），它反映肿瘤的突变负荷，产生肿瘤新抗原，增加了对免疫治疗的敏感性。KEYNOTE-061是一项针对晚期胃癌二线治疗的研究，其探索性分析首次在随机对照试验的背景下证实了MSI-H、EBV 阳性和高组织TMB与帕博利珠单抗的高应答率相关。KEYNOTE-062研究探索了帕博利珠单抗联合化疗方案一线治疗晚期胃癌患者的疗效与安全性，同样在MSI-H亚组中，帕博利珠单抗一线应用显著提高了ORR。在KEYNOTE-158研究中，帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中表现出持久的抗肿瘤活性，此次ESMO上也报道了该研究中国患者人群的数据，显示出一致的疗效[5]。基于上述研究的结果，美国的FDA已经批准帕博利珠单抗用于患有不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤的成人和儿童患者，上个月我国的NMPA也批准了这一适应证的成人患者，也因此证实了MSI在免疫治疗中的重要价值。

此外，其他新型靶点也在进行免疫治疗的探索。其中研究比较热门的是CLDN18.2，它广泛高表达于胃癌中，现在也成为治疗胃癌的炙手可热的新型靶点。GLOW和SPOTLIGHT两项Ⅲ期研究分别评估了zolbetuximab联合CAPOX或mFOLFOX6治疗CLDN18.2阳性/HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性，此次ESMO上报道了最新数据，均显示出PFS和OS的显著提升，证实靶向CLDN18.2治疗巨大潜力[7-8]。此外，多项靶向CLDN18.2新药的Ⅰ期研究也亮相ESMO，为CLDN18.2这一靶点添砖加瓦。靶向CLDN18.2与免疫治疗的联合探索也成为未来的热点方向，相关临床研究均在进行中。

另外，FGFR2也是胃癌的热门靶点之一。多项研究结果显示，FGFR的特异性抑制剂单药或联合化疗，在FGFR2b过表达的胃癌患者中显示出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性。今年的ESMO上，报道了一项FGFR单抗联合免疫+化疗治疗晚期胃癌的Ib期研究结果，靶向FGFR2联合免疫治疗有望成为新的治疗策略[9]。

因此，胃癌精准诊疗的发展正在不断深入，精准诊疗模式也必将取代传统肿瘤治疗模式。，未来随着研究的深入，胃癌的精准治疗与免疫治疗的联合将为患者提供更加高效、更为安全的个体化治疗方案。