患者男性，64岁，主诉“反复双下肢皮疹3月，血肌酐高10天”于2019年7月29日入院。

现病史 2019年4月患者无明显诱因出现双下肢散在出血性皮疹，无瘙痒、疼痛感，压之不褪色，3天后自行消退，后每间隔10~15天反复发作。2019年7月皮疹再发，外院查尿蛋白 0.32 g/24 h，尿隐血阴性，血肌酐187 μmol/L，尿酸425 μmol/L，血红蛋白104 g/L，抗核抗体（ANA）阳性，抗双链DNA抗体（A-dsDNA）44 IU/ml，补体C3 0.267 g/L，补体C4 0.019 g/L，计算机体层摄影（CT）提示颈部、腋窝、腹股沟多发淋巴结肿大。我科门诊加用醋酸泼尼松30 mg/d口服并收治入院。病程中患者夜尿1~2 次/晚，无肉眼血尿、不规则发热、腹痛、关节痛、黑便、口干、眼干、频发口腔溃疡、雷诺现象等症状。自起病以来体力略下降，精神、食欲、睡眠正常，体重下降5 kg左右，大便正常，尿量不少。

既往史及个人史 血压升高15年，最高170/100 mmHg，服用缬沙坦等药物，血压控制在140/80 mmHg左右。吸烟30余年，10 支/d；饮酒30年，白酒250 g/d，戒酒3年。无毒物接触史。否认家族性肾脏病史及近亲婚配。

体温 36.8℃，脉搏 77次/分，呼吸 16次/分，血压 153/84 mmHg，体质指数22.8 kg/m²，神清、精神好，营养中等，全身皮肤、巩膜无黄染。颈部、腋窝及腹股沟可扪及多发肿大淋巴结，较大约1~2 cm，质地中等，未融合成片，可活动，无触痛（醋酸泼尼松治疗1周后迅速缩小）。咽不红，扁桃体不大。心、肺、腹部未见明显异常。双下肢无浮肿，双下肢可见散在紫癜样皮疹，略高于皮面，压之不褪色。

尿检 尿蛋白定量 1.02 g/24 h，尿常规+沉渣：尿蛋白（±），尿红细胞（－），白细胞（－），尿葡萄糖（－），尿比重 1.016，肾小管功能：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG） 7.5 U/（g·Cr），视黄醇结合蛋白（RBP） 3.46 mg/L，禁饮13 h尿渗量：420 mOsm/KgH₂O。

血常规 血红蛋白 93 g/L，平均红细胞容积 92.2 fL，平均红细胞血红蛋白量 30.3 pg，网织红细胞百分数 1.02%，网织红细胞计数31×10⁹ /L，血白细胞 4.75×10⁹ /L，血小板 163×10⁹ /L，C反应蛋白6.2 mg/L，血沉 81 mm/h。

血生化 白蛋白32.3 g/L，球蛋白42.5 g/L，肌酐203.3 μmol/L，尿素氮25.6 mg/dl，尿酸451 μmol/L，谷丙转氨酶7.0 U/L，谷草转氨酶16.0 U/L，总胆固醇 2.5 mmol/L，甘油三酯1.4 mmol/L，前白蛋白 217 mg/L，葡萄糖4.13 mmol/L，乳酸脱氢酶112 U/L，电解质正常。铁6.0 μmol/L，不饱和铁结合力26.0 μmol/L，总铁结合力32.0 μmol/L。

免疫学检查 ANA1∶1024，A-dsDNA 1∶10；抗核抗体谱：核小体抗体 +++，余均阴性；抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白1抗体、狼疮抗凝物均阴性，抗蛋白酶 3 抗中性粒细胞胞浆抗体（PR3-ANCA）、抗髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体（MPO-ANCA）、抗肾小球基底膜（GBM）抗体均阴性。补体C3 0.284 g/L，补体C4 0.022g /L，免疫球蛋白（Ig）G 44 g/L，IgA 1.95 g/L，IgM 1.01 g/L，IgE 272.0 IU/ml，类风湿因子（RF）89.1 IU/ml；IgG4 29600~18400 mg/l。免疫球蛋白冷沉淀（IgG、IgM）41.26 mg/L。血单特异性游离轻链：κ 183 mg/L，λ 151 mg/L，κ/λ 1.21；免疫固定电泳未见明显单克隆条带。直接抗人球蛋白试验阳性，间接抗人球蛋白试验阴性，红细胞碎片阴性。

心电图 大致正常。

超声 左肾128 mm×66 mm×64 mm，右肾 138 mm×55 mm×69 mm，双肾皮质回声正常，皮髓界限清楚，双肾体积偏大，左肾形态略饱满。心脏：室间隔厚度12 mm，左心室舒张末内径53 mm，左室壁厚度11 mm。左心室射血分数（LVEF） 57%；肺动脉压：25 mmHg。结论: 主动脉瓣轻度反流；左室舒张功能减低。甲状腺超声未见异常。

CT 头颅双侧侧脑室旁缺血灶；脑萎缩。胸腹部：左肺上叶、右肺上叶小结节伴钙化，纵隔、腋窝、腹股沟淋巴结肿大，轻度脂肪肝、肝内多发囊肿，胆囊壁稍增厚（图1）。

图1 胸腹部CT（2019年7月30日）

图1A 纵隔淋巴结肿大；图1B 腋窝淋巴结肿大；图1C 腹股沟淋巴结肿大 ；图1D 胆囊壁增厚

免疫荧光 冰冻切片 肾小球2个，1/2硬化球，荧光染色IgG trace、IgM++、C3++、C1q+弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢，IgA阴性。小管基膜、间质血管壁见C3、C1q阳性。石蜡切片：荧光染色κ轻链+，λ轻链+，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢。免疫组化 肾间质见IgG4阳性细胞33个/高倍视野。

光镜 肾小管间质重度病变，呈片状分布，间质大量浆细胞、单个核细胞、偶见中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，髓质区间质弥漫增宽纤维化，呈席纹状改变。8个肾小球，系膜区轻-中度增宽，毛细血管袢开放好，单个核细胞浸润1~10个/球，偶见中性粒细胞，囊壁节段增厚。过碘酸-六胺银-马松复合（PASM-Masson）染色：肾小球未见明确嗜复红物沉积。动脉未见明确病变。肾脏病变类型及特点：肾小管间质重度病变（60%），间质大量浆细胞浸润，间质纤维化，肾小球系膜增生性病变。

电镜 1个肾小球，系膜区少量、基膜内皮下及上皮侧偶见高密度电子致密物沉积，足细胞足突融合约5%~10%，偶见内皮细胞成对，袢腔内偶见单核细胞浸润，肾小管基底膜未见致密物沉积。（图2 ）

图 2 肾活检病理

图2a~图2d 免疫荧光（×400）；图2e 肾小球病变轻微[过碘酸 - 雪夫染色（PAS）×400]；图2f 间质席纹状纤维化[蓝色箭头；过碘酸 - 六胺银染色（PASM）×400]；图2g 肾间质IgG4阳性细胞（×400）；图2h 较多浆细胞（绿色箭头）浸润，偶见嗜酸性粒细胞（红色箭头）浸润（HE;×400）；图2i 系膜区少量、基膜内皮下及上皮侧偶见高密度电子致密物沉积（电镜；×8000）

老年男性，多系统受累，包括下肢出血性皮疹，多发淋巴结肿大，ANA、A-dsDNA阳性，核小体抗体强阳性，补体C3、C4显著下降，轻度贫血，直接抗人球蛋白（Coomb‘s）试验阳性，球蛋白升高，IgG4水平升高。

肾脏方面：血肌酐升高，双肾体积增大，考虑急性肾损伤；尿检以小分子蛋白尿为主，肾脏受损定位于肾小管间质损伤。疾病特征符合1997年美国风湿病学会（ACR）系统性红斑狼疮（SLE）诊断标准（满足4条），但肾脏表现非典型狼疮性肾炎表现。7月31日行肾活检术，肾脏病理为少量免疫复合物沉积，以间质性肾炎改变为主，间质IgG4阳性浆细胞达33 /HP，伴典型的席纹状纤维化。综合临床和病理特征诊断为伴狼疮样表现的IgG4相关疾病（IgG4-RD），累及肾脏、淋巴结、血液、皮肤。

明确诊断后继续予醋酸泼尼松30 mg/d口服及保肾、降压等治疗。患者血肌酐逐渐下降，贫血改善，A-dsDNA快速转阴，补体恢复正常（图3，表1），淋巴结缩小。2月后体重增加5kg，复查核小体抗体持续阳性。激素逐渐减量至15 mg/d维持治疗近2年，此后逐渐减量至 7.5 mg/d联合来氟米特10 mg/d长期维持至今，患者血肌酐波动在80~90 μmol/L，免疫学指标持续稳定。

图3 随访期间指标变化

表1 免疫学指标变化

此患者临床及实验室检查特征似乎满足SLE诊断标准，然而老年男性并非SLE好发人群，且尿蛋白以小分子蛋白为主，无镜下血尿，肾脏病理亦不符合免疫复合物介导的LN，最终临床和病理证实IgG4-RD的诊断。该患者SLE诊断是否成立？上述狼疮样表现与IgG4-RD之间的关系如何？是我们分析的重点。

首先，依据1997年ACR关于SLE分类标准，支持该患者诊断主要有以下四条：ANA阳性、A-dsDNA阳性、溶血性贫血、尿蛋白定量＞0.5 g/24 h，其中肾脏相关的诊断依据因肾活检最终证实为IgG4-RD而不能支持。根据2019年欧洲风湿病学会/ACR关于SLE的评分标准，该患者评分总分18分，达到SLE标准，但该计分标准注明，如果有比SLE更合理的解释，则不应计算该评分。因此，我们认为该患者更符合IgG4-RD，不宜简单套用标准归为SLE。

从发病机制上来说，B淋巴细胞功能紊乱在SLE的发病过程中起到关键作用，中枢及外周耐受机制的破坏会产生自身反应性B淋巴细胞，从而导致SLE及狼疮性肾炎（LN）。B淋巴细胞转录因子、细胞因子和B淋巴细胞-T淋巴细胞相互作用的失调可导致异常B细胞成熟和自身抗体产生。而IgG4-RD被认为是自身抗原或微生物刺激导致B细胞的扩增，并在激活的T辅助细胞的帮助下，促进其向IgG4的转换，最终导致IgG4浆母细胞和浆细胞的克隆扩增，这两类疾病在发病机制上有一定的共性。

各种自身免疫性疾病，如干燥综合征、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、Castleman病等疾病均可合并IgG4升高。泰尔津（Terzin）等研究中61例系统性自身免疫性疾病中，有17例（28%）检测到IgG4升高，10例为干燥综合征患者，其中2例合并桥本甲状腺炎，7例患者有SLE。约翰（John）等总结，122例SLE的患者中有17例（13.9%）IgG4水平增高。亦有抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎与IgG4升高的案例报道。

IgG4-RD和SLE可以并存或先后发生于同一患者。纳拉马拉（Naramala）报道了1例63岁女性患者表现为淋巴结病并且伴随体重减轻，嗜酸性粒细胞升高，ANA、A-dsDNA阳性，血清蛋白及IgG4升高。A-dsDNA经10 mg/d醋酸泼尼松治疗后转阴性。最终诊断SLE，淋巴结活检协助诊断了IgG4-RD，表明SLE与IgG4-RD可共存。哈鲁纳（Haruna）报道1例74岁男性胃癌患者，有雷诺征、多关节痛、双腮腺肿大、多发淋巴结肿大。胃癌术前尿检阴性，血肌酐122 μmol/L，ANA阳性，低补体，球蛋白高，IgG4升高，肾活检为IgG4相关肾小管间质肾炎及淋巴结活检符合IgG4相关淋巴结肿大。起初拒绝激素治疗，7个月后出现发热、呼吸困难、胸闷，多浆膜腔积液，A-dsDNA阳性，符合SLE诊断。经醋酸泼尼松30 mg/d治疗后胸闷、浆膜腔积液、肾功能改善。对ANA的IgG亚型分类染色，IgG4-ANA阳性（SLE中常阴性），因此作者认为此患者为IgG4-RD进展至SLE。此外，另有1例58岁女性，光敏感和四肢红斑20年，2016年出现低热和疲劳，ANA、A-dsDNA阳性，补体正常，IgG升高，大量蛋白尿，IgG4升高，肾活检表现为膜性肾病，间质IgG4阳性淋巴细胞增多，符合膜性肾病合并IgG4相关间质性肾炎。但作者认为患者符合SLE诊断，膜性肾病考虑继发于SLE。并且使用激素联合吗替麦考酚酯、贝利尤单抗治疗，尿检异常改善。

IgG4-RD常伴自身抗体及补体异常。John等总结IgG4-RD患者中ANA阳性比例为168/524（32%），低补体血症概率为80/220（36%），类风湿因子阳性概率为50/255（20%）。本中心2010—2018年确诊的17例IgG4-RD患者中，补体C3减低概率为7/17（41.1%），其中ANA阳性率为17.6%。赵丽丽等总结IgG4-RD患者文章中8/22例有低补体血症，6例为C3、C4均下降，2例为单纯C3减低。近年来文献总结发现，在疾病活动期，C3与C4往往较低，且低补体血症多见于IgG4相关肾病患者中。

多例个案报道显示，IgG4-RD可合并自身免疫性溶血性贫血，激素治疗后改善。A-dsDNA阳性并非100%特异性，很多疾病如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、嗜血细胞综合征、自身免疫性淋巴细胞增生性综合征及Castleman病等均有临床表现类似狼疮的案例报道，其中A-dsDNA阳性率亦不低。

本例患者肾脏体积增大，小分子蛋白尿为主，小剂量激素治疗反应好，相较于男性狼疮的临床表现及预后而言，更倾向于IgG4-RD的治疗反应及预后。综合文献复习，皮疹、淋巴结肿大及实验室结果中的A-dsDNA阳性、补体下降、溶血性贫血等“狼疮样表现”均可出现在IgG4-RD。该患者临床表现类似SLE，但又有IgG4-RD的特殊性，如流行病学特点、少量蛋白尿、肾脏显著增大、肾脏病理佐证为IgG4相关肾小管间质肾炎等。因此，本例患者考虑IgG4-RD为主要诊断。

当然，IgG4-RD与SLE同为自身免疫性疾病，理论上可以共存及转换。两者在流行病学特点、治疗反应及预后等方面均有较大差别。此案例提醒我们，A-dsDNA、IgG4等虽为标志性指标，但并非100%特异性，临床诊断不能完全依赖。当临床表现模棱两可时，尤其是存在器官肿大等受累表现，积极获得病理学证据是佐证判断的“金标准”。部分IgG4-RD可能合并多种自身抗体及补体异常，其与SLE的关系仍需要进一步研究。

本栏目与东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心合作

特约主任编委 刘志红 特约编委 涂远茂