在过去的20年间，针对AIS患者血栓的成分分析及结构研究指导了机械取栓治疗的发展，但当前更重要的是借此了解背后的纤溶抵抗机制。在大血管闭塞（LVO）的急性卒中患者中，传统溶栓药物阿替普酶（Alteplase）的再通率仅为10%，替奈普酶（tenecteplase, TNK）再通率也仅为22%，目前我们对纤溶治疗低反应性的背后机制仍所知甚少，而侧重于血栓组织学和超微结构特征的分析将为我们提供更独特的见解。

血栓的主要成分包括红细胞、血小板、纤维蛋白和白细胞（以中性粒细胞常见），且不同血栓之间其成分构成具有高度异质性。STRIP和RESTORE研究阐述了血栓的主要两个结构成分：

（1）富含红细胞和缺乏纤维蛋白的区域——红细胞密集堆积在纤细的纤维蛋白链网络中，其间有很少的血小板和血管性假血友病因子（vWF）；

（2）富含血小板和纤维蛋白的区域——有致密的纤维蛋白结构及丰富的vWF，红细胞含量低。大部分血栓由前者作为核心、后者作为外壳共同组成。在本研究收集到的1430例血栓中，56%以红细胞为主要成分，21%以纤维蛋白为主要成分，23%以血小板为主要成分。笔者据此阐述了构成血栓的各成分的作用及相应可行的治疗靶点。

1.  纤维蛋白：又称凝血因子Ⅰa，由凝血酶分解纤维蛋白原后聚合化形成。研究中发现纤维蛋白的空间分布及其在血栓中的比例具有明显的异质性（纤维蛋白密度从0.2%到88%不等），这可能与纤维蛋白原的遗传变异和翻译后修饰有关。

【治  疗】以纤维蛋白作为靶点的药物有：阿替普酶、TNK，并且可以发现富含红细胞的血栓比富含血小板的血栓对阿替普酶的反应更好。纤溶抑制的关键是ⅩⅢa（FⅩⅢa），它催化单个纤维内纤维蛋白单体的γ链和α链中的残基之间的纤维蛋白交联，显著降低了单个纤维的延展性和弹性，因此稳定了血栓，使其更能抵抗纤溶酶的降解。此外，ⅩⅢa（FⅩⅢa）通过α链交联促进红细胞在血栓中的滞留，增加了血小板收缩力和红细胞的变形性。

2.  血小板：血小板是卒中栓子的主要结构成分，平均占血栓面积的25%～30%，当血管壁受损或动脉粥样硬化斑块破裂时，内皮下胶原暴露触发了血小板活化，促进了血栓的形成。研究发现富含血小板的血栓血运重建效果较差，这可能与vWF与GPⅠb（血小板膜糖蛋白Ⅰb）结合始动，引发后续血小板-血小板交叉反应有关，激活的血小板重塑血栓纤维蛋白网络，增加了纤维蛋白密度和血栓硬度。血小板也在白细胞的激活中起作用，血栓中血小板和白细胞之间存在很强的空间联系。

【治  疗】许多血小板-血小板交联主要是通过GPⅡb/Ⅲa受体介导的，由此GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂一直是静脉和动脉内抗血小板治疗的重要药物，将抗血小板药与纤溶药物相结合或许可以增加溶栓的疗效，目前也有相应的临床试验正在开展。

3.  vWF：血管性血友病因子，是最大的循环血浆糖蛋白，通过将血小板募集到血管损伤部位来介导血栓形成，同时与纤维蛋白原和纤维蛋白一起帮助稳定凝块。

【治  疗】

1）ADAMTS-13（血管性血友病因子裂解酶）——可以裂解vWF的A2结构域，切割vWF，其作为溶栓剂已经在动物模型上开展了研究；2）N-乙酰半胱氨酸（NAC）——阻断vWF-血小板的相互作用并减少vWF单体-单体二硫键。

4.  中性粒细胞胞外杀菌网络和白细胞：NETs（中性粒细胞胞外杀菌网络）为中性粒细胞为杀灭外来病原体而释放的具有颗粒状和纤维状结构的去凝集色质的网状物，最近被认为与血栓形成有关。NETs形成的关键之一是组蛋白的瓜氨酰化，它允许核染色质解聚，从而为血小板和红细胞提供支架，并影响凝血级联。研究者认为NETs-vWF相互作用在栓子内提供了一个非常强大的支架，并促进了血小板-WBCs-NETs和纤维蛋白-vWF和NETs之间的相互作用。因此，设计针对NETs-vWF-血小板轴的药物可能是一种可行的治疗策略。

【治  疗】DNase（脱氧核糖核酸酶），特别是DNase1，可以降解NETs的主要成分 —— DNA，或许可成为未来的新型靶向药物。有研究表明DNase基因敲除小鼠产生了血管闭塞并富含网状凝块，这导致了比正常对照组明显更高的终末器官损伤率。

5.  超微结构：结合电子显微镜的研究发现卒中栓子有一个共同的结构特征：一个由紧密堆积的纤维蛋白、vWF和聚集的血小板组成的外壳，血小板是形成这个外壳的关键，这个外壳降低了阿替普酶的疗效。

来源：SVN俱乐部（青理说栏目）

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