2022年，我们共同见证了痴呆研究领域取得的重大进展：随着淀粉样蛋白-β（Aβ）靶向药物的获批上市，痴呆的治疗策略逐渐从症状修饰治疗转变为靶向调修治疗；关于生物标志物和风险因素的诸多新成果，也标志着痴呆领域正在向精确诊断和早期预防迈进。受《柳叶刀-神经病学》邀请，华山医院郁金泰教授团队总结了2022年痴呆研究领域的部分重要成果，以“Dementia research in 2022: advancing steadily on reflection”为题发表于年度Round-up专栏¹。总体来看，这一年痴呆研究领域在不断的反思中稳步前进。

一、痴呆治疗领域的进展

继首个阿尔茨海默病（AD）靶向调修治疗药物Aducanumab获批上市后，Aβ靶向药物的研发进程正在不断加快。Donanemab、Lecanemab等其他获得FDA突破性认证治疗的药物，在前期临床试验中也展现出较好的病理和认知改善作用，让我们非常期待其后续的临床试验结果。值得一提的是，Lecanemab的III期临床试验Clarity AD²表明，Lecanemab可有效清除AD早期患者脑内Aβ沉积，延缓其认知和日常生活能力的下降。然而，由于现有的Aβ靶向药物虽然在改善淀粉样蛋白沉积病理方面效果较为显著，但其改善症状的临床获益却相对有限，导致这些药物一直存在争议，因此我们需要深刻反思其背后可能的原因。有学者指出，在出现症状之后干预可能已经错过了最佳的干预时间窗，此时单一靶点的治疗策略并不足以挽救下游的损伤。此外，Aβ靶向药物的副作用（淀粉样蛋白相关影像异常，ARIA）也不容忽视，这些副作用可能会掩盖药物本身的疗效。我们是否应该在早期就启动二级预防治疗？是否要降低单一靶点药物的剂量，改用多靶点联合药物治疗？如何减少Aβ靶向药物的副作用？这些都需要进一步的研究去解决。

2022年初发表在NatureMedicine上的一篇文章³，对于解决以上问题可能会有帮助。研究者开发了一种新型融合蛋白αAβ–Gas6，该蛋白可以通过TAM受体依赖性的吞噬作用选择性清除Aβ斑块，但不会诱发NF-kB介导的炎症反应或神经胶质增生，在AD模型小鼠中呈现出较好的认知行为改善作用。该研究指出，αAβ-Gas6作为一种潜在的新型AD免疫治疗药物，可以克服传统Aβ单克隆抗体的副作用。靶向AD其他病理机制，尤其是靶向tau蛋白的药物研发也取得了一定进展。HMTM⁴，一种新型口服tau蛋白聚集抑制剂，其III期临床试验LUCIDITY显示，该药物可持续改善认知功能，降低AD患者的脑萎缩速率。此外，一项研究⁵将年轻小鼠脑脊液直接注入老年小鼠脑内发现，年轻脑脊液中的血清反应因子激活因子FGF-17，可以诱导少突胶质细胞增殖和长期记忆巩固。这些研究为AD治疗带来了新的希望。

今年发表的一些成果，也在不断更新我们对痴呆相关病理蛋白的认识。发表在Science杂志上的研究⁶，借助冷冻电镜技术揭示了人脑中Aβ42纤维的真实结构，发现人脑中存在两种类型的Aβ42细丝，I型细丝主要存在于散发性AD患者中，II型细丝主要存在于家族性AD和其他神经退行性疾病患者中。App^NL-F模型鼠中Aβ42细丝的结构与II型细丝一致，而体外组装合成的Aβ42细丝与人脑中的任何一种都不相同。利用同样的方法，Nature杂志发表的一篇研究⁷证实，额颞叶变性（FTLD）的TDP亚型患者大脑中淀粉样沉积是由TMEM106B蛋白形成的，而不是我们一直认为的TDP-43。这些研究给我们敲响了警钟，药物研发应重视体外及动物模型与人体内靶点的异质性。

二、痴呆诊断领域的进展

AD治疗手段的进步离不开诊断标志物的发展，对于体液和影像标志物的研究进一步加深了我们对AD生物学定义的理解，同时也为筛选适宜临床试验/治疗的人群、监测疗效和疾病进展提供了必要的手段。基于标志物的诊断框架在识别临床前无症状AD方面展现出了强大的优势。相继发表于Annals of Neurology⁸和JAMA Neurology⁹上的两项研究，基于独立的人群队列，分别证实了基于CSF和PET的A（淀粉样蛋白）-T（tau）-N（神经变性）生物标志物诊断框架在识别临床前AD患者、追踪认知正常人群疾病进展方面的有效性。

由于CSF和PET属于有创性检查，价格昂贵，难以在大规模实践中推广，因此许多研究者致力于寻找基于外周血液的、方便快捷的生物标志物检测手段。已有多项研究表明，血浆Aβ42、Aβ40、p-tau、t-tau、NfL、GFAP等标志物可以反应中枢病理改变，用于AD诊断。Lancet Neurology发表的一篇文章¹⁰，全面系统的总结了这些标志物的临床应用价值，提出了血液生物标志物的研究应用路线图，指出了可能影响这些标志物结果解读的因素，为临床实践提供了科学参考。

三、痴呆预防领域的进展

在药物治疗改善症状和延缓发病的效能尚不明确、医保尚不能覆盖诊断和治疗高额费用的背景下，从社会经济学和公共卫生学角度来看，一级预防仍然是降低痴呆疾病负担的关键手段。数据显示，有些发达国家的痴呆发病率在10年内出现了下降趋势，可能归因于近年来污染物暴露减少、生活方式改善、教育程度提高等因素。BMJ最新发表的一篇研究¹¹证实，健康的生活方式（健康饮食、认知活动、运动、不吸烟和少量饮酒）的确可以延缓人类寿命、降低痴呆发病风险。然而，目前已知的风险因素，只能实现减少约40%的痴呆发生，积极寻找新的可调控风险因素对于痴呆的预防来说同样重要。发表在BiologicalPsychiatry上面的一篇研究¹²，发现了一个全新的痴呆可调控因素，即白内障。白内障患者的痴呆发病风险显著高于健康对照人群，及时接受白内障手术治疗，可以降低痴呆的发病风险。这表明，相比于比之前的预测，痴呆具有更大的被预防潜力。为了实现整体社会疾病的低成本高受益，我们还是应该坚持不懈的推动痴呆的一级预防。

华山认知团队2022年研究成果小结

2022年，华山医院神经内科认知团队围绕AD的预防、诊断、治疗等方面开展了一系列研究，以下做简要总结。

一、AD新的可调控风险因素及预防新策略

本年度围绕AD的预防，我们主要从生活方式、身体指标和疾病几大角度出发，利用人群队列研究确立了AD新的可调控风险因素及预防新策略。首先，生活方式方面，郁金泰教授团队讨论了睡眠特征与痴呆症之间的关系，发现中老年人的夜间睡眠时间与AD 发病风险呈U 型关系¹³。阐明体力活动与痴呆呈递减趋势的曲线关系，而久坐行为与痴呆呈J型关系，指出7小时睡眠、中等至高度的休闲体育活动以及低至中度的久坐行为的组合，痴呆症的风险最低¹³。除了个人习惯，外部环境也会影响疾病风险。如空气污染，特别是长期暴露于更高浓度的PM2.5会导致认知下降¹⁴。另外，我们观察到户外光照时间与痴呆症风险之间存在J 形关系，每日最佳光照时间为夏季2 小时，和冬季 1 小时¹⁵。身体指标方面，郁教授团队发现出生体重越高痴呆风险越低，儿童时期体型大于平均值，痴呆风险越高，而成年期BMI与痴呆症风险之间存在显著的U型关联¹⁶。发现肌肉健康和痴呆风险相关，绝对握力每增加5公斤，相对握力每增加0.05公斤，与全因痴呆、AD和血管性痴呆发生率呈负相关¹⁷。中年高血压，尤其是收缩压、晚年舒张压低、中晚期脉压高、血压变异性高与认知障碍相关¹⁸。最后，多种身体疾病已被证实与痴呆发病风险有关。抑郁¹⁹、白内障¹²、自身免疫疾病²⁰等，均会导致痴呆风险增加。

在痴呆发病风险与预测方面，郁金泰教授团队开展多学科交叉联合攻关，利用生物医学大数据与人工智能算法开发了全新的痴呆风险预测模型，命名为UKB-DRP²¹。根据预测因子重要度排序选出排名前十的指标作为痴呆预测因子，构建了UKB-DRP痴呆预测模型。这十个预测因子包括：年龄、载脂蛋白E（ApoE）基因、认知配对测试时长、腿部脂肪百分比、服药数量、认知反应测试时长、呼气峰流量、母亲死亡年龄、慢性疾病和平均红细胞体积。UKB-DRP痴呆预测模型对未来五年、十年甚至更长时间的全因痴呆和阿尔茨海默病的预测效能均较高，其中全因痴呆的预测AUC值为0.85，而AD的预测AUC值更高，可达0.86-0.89。UKB-DRP痴呆预测模型的优势在于，其纳入的十个预测因子可以从问卷调查、简单查体和常规血液检查中快速获取。相比其他基于昂贵全基因组测序、有创腰椎穿刺或PET影像等复杂预测因子建立的模型，UKB-DRP痴呆预测模型可广泛应用于各级医疗单位早期筛查。研究团队研发了UKB-DRP痴呆预测模型的网页版应用（https://jiayou0907.shinyapps.io/UKB-DRP-Tool/），使用者可以在页面左侧输入待测个体的相关信息，就可以获取其五年、十年及更长时间的痴呆发病风险。

二、AD新的诊断标志物与诊断框架

基于2018年NIA-AA提出的AD生物学诊断研究框架——AT(N)框架，郁金泰教授团队首次在在认知正常的中国北方汉族人群中评估了AT(N)诊断分类的分布和认知表现⁸。研究发现，在认知正常的老年人中，大约三分之一的受试有AD病理改变，并且发现高血压、甲状腺疾病、社交隔离和抑郁症状是AD临床前期阶段潜在的危险因素。该研究填补了关于亚洲人群AT(N)框架表现的空白。在生物标志物方面，赵倩华教授与丁玎教授团队分析了遗忘型MCI患者8年的随访数据²²，发现联合外周血Aβ42/40和p-tau181及基本人口学资料的预测模型可预示MCI患者未来8年的认知下降风险和AD发病风险，“低Aβ42/40和高p-tau181”组合的高风险患者的AD转归风险是对照组的近5倍。

三、AD发病新机制及治疗新靶点

在病理机制研究方面，郁金泰教授团队基于多组学临床研究和全基因组关联分析发现AD新风险位点和药物治疗新靶点。通过整合基因组学、转录组学和蛋白质组学等多组学数据，在大脑和血清标本双组织中进行系统的探索并识别出可作为药物靶点的蛋白，靶向干预血清中的BIN1、GRN和RET，以及脑组织中的ACE和MAP1S，有望降低老年痴呆的风险²³。赵倩华教授团队基于上海老年研究（Shanghai Aging Study）社区人群队列比较了正常人群、MCI、AD人群的粪便总体微生物组成和特定分类群，并分析了肠道菌群与临床相关性。与正常人群相比，AD或MCI患者细菌类群增加，这与APOE 4携带者状态和临床痴呆评分呈正相关，研究结果支持菌群其在AD 发病机制中的潜在作用²⁴。另一方面，郁金泰教授团队利用全基因组关联分析，识别出与脑内tau蛋白负荷相关的新风险位点rs56298435和rs150532，进一步分析发现，tau PET 水平介导了rs56298435和rs150532 对认知减退的影响²⁵。同时，基于脑脊液p-tau181水平的全基因组关联分析发现rs769449这一风险位点，该位点与纵向认知减退相关²⁶，提供了AD发病的潜在遗传机制的证据。

总的来说，我们应该为今年痴呆研究领域取得的进步而欢呼，同时应在反思中不断调整我们战胜痴呆的方法，以取得更为关键的突破。

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