作者： 浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部 赵蕊  厉星  杨毅  杨颖昕  闾红燕  陈佳善  谢俊俊  吴圣洁  刘砚墨  张菁  张隆吟  

糖尿病用药现状概述

随着人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。糖尿病是一种进行性发展的慢性、终身性疾病，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。糖尿病若未给予及时诊断、正规治疗可引起多种慢性并发症。

现代医学对糖尿病的治疗主要有5个方面，即饮食疗法、运动疗法、药物疗法、血糖监测及糖尿病教育，其中直接起治疗作用的主要是药物疗法。

目前临床上糖尿病的药物治疗主要包括口服降糖药和胰岛素治疗。传统的降糖药种类有：双胍类、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、噻唑烷二酮类（TZD）、格列奈类及胰岛素类等。

近年来，糖尿病的治疗观点变化主要表现在：重视控制餐后高血糖的重要性，联合应用两种甚至三种作用机制不同、作用时间不同的药物，以便更好地改善代谢紊乱，减轻药物副作用，延缓并发症的发生。

糖尿病的最大危害是引起大血管并发症，比如冠心病、心肌梗死、脑梗死等，而传统的降糖药物并不能降低这些严重并发症的发生率。TZD药物虽然降糖作用持久，具有保护胰岛β细胞的作用，然而其在心血管方面的不良反应令人担忧。尽管最近RECORD研究的重审结果使美国食品与药物管理局（FDA）认定罗格列酮不增加心血管事件风险，但“罗格列酮事件”已经使国际上十分注重降糖药物的心血管安全性。2008年，美国FDA规定，新开发的降糖药物应进行心血管安全评估。

近年的研究表明，新型降糖药在降低血糖水平的同时，还能够降低心脑血管疾病的发病率和死亡率，因此受到关注。

新型降糖药的种类及作用机制

随着对糖尿病研究的进一步深入，更多不同作用机制的新型降糖药也纷纷上市，主要分为3大类：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、GLP-1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂。

DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂药理作用相似，均通过增加肠促胰岛素而发挥药效。顾名思义，肠促胰岛素为一系列可以促进胰岛素分泌的肠源激素。此外，肠促胰岛素本身还具有一定的生理作用，可以增强饱腹感、减慢胃排空和肠道运动，进一步控制体重。GLP-1是一种重要的肠促胰岛素激素，而新上市的药物类型GLP-1受体激动剂是一种GLP-1的拟似物，因为结构有所改变，可以抵抗DPP-4的降解，从而激动GLP-1受体，促进肠促胰岛素的分泌，发挥降糖作用。针对该机制中另一个环节的作用，DPP-4抑制剂也应运而生，DPP-4抑制剂通过减少DPP-4对GLP-1的分解而促进肠促胰岛素的生成。

目前DPP-4抑制剂降糖药有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀等，为口服制剂，适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。GLP-1受体激动剂为注射剂，目前有艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、利司那肽等药物，推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。

另一种新型降糖药SGLT-2抑制剂通过增加血糖的尿液排泄而发挥药效。葡萄糖的排泄量增加即反应为卡路里的净损失，从而达到控制体重的效果。SGLT-2承担了肾脏约90%的葡萄糖重吸收，SGLT-2抑制剂通过抑制重吸收作用，增加尿液葡萄糖含量，降低血糖。此外SGLT-2抑制剂还对心血管和肾脏有益。其作用机制可导致向远端小管的钠递送增加，引发球管反馈及降低肾小球压力，减少肾血流量和肾小球滤过，从而对肾脏发挥保护作用；增加葡萄糖输送到远端小管的利尿作用还降低了血容量和血压，所以其对心血管也有一定的积极作用。SGLT-2抑制剂有达格列净、恩格列净、卡格列净、托格列净、鲁格列净等药物，为口服制剂，用于通过饮食控制及运动锻炼方式血糖控制不佳的2型糖尿病患者。

不同人群使用新型降糖药的注意事项

新型降糖药不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒的患者。

用于肾功能不全者 新型降糖药可通过肾脏排泄，为了使肾功能不全患者体内此类药品的血浆浓度与肾功能正常患者相似，对于中度和重度肾功能不全者，以及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者，建议减少剂量。开始使用前，通常建议评估肾功能，之后应定期评估。如果患者的估计肾小球滤过率（eGFR）≥45 ml/（min·1.73 m²），需要调整剂量；如果eGFR＜45 ml/（min·1.73 m²），不应使用；如果eGFR持续＜45 ml/（min·1.73 m²）或出现eGFR＜30 ml/（min·1.73 m²）禁用。

用于肝功能受损者 新型降糖药用于轻度、中度肝功能受损的患者时，无需调整剂量。但是尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，不建议这部分人群使用；如需使用，应单独评估该人群使用本品的获益和风险。

用于妊娠期或哺乳期女性 尚未在妊娠女性中对上述3类新型降糖药进行充分严格的对照研究，因此在妊娠女性中使用的安全性未知。同其他口服降糖药物一样，不建议妊娠女性使用。现有研究表明，新型降糖药能够从哺乳期大鼠的乳汁中分泌，尚不清楚能否在人类乳汁中分泌，因此不宜应用于哺乳期女性。如必须使用，应谨慎权衡治疗对母亲的重要性，再决定是否终止哺乳或停用。

用于老年和儿童 目前尚未确定上述3类新型降糖药在18 岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。通常这3类新型降糖药在老年患者（≥65岁）中使用的安全性和有效性与较年轻的患者（＜65 岁）是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。

新型降糖药的主要不良反应

新型降糖药共有的常见不良反应为低血糖，但其低血糖的发生率比磺脲类低。然而由于临床上新型降糖药常与胰岛素、磺脲类降糖药联用，因此，联合用药时低血糖风险增加，可出现中度低血糖，且呈剂量依赖性。鼻咽炎、头痛和上呼吸道感染也是新型降糖药的常见不良反应。另外，过敏反应、胃肠道反应也有报道。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在临床试验期间最常见的不良反应为胃肠道不适。其中，恶心和腹泻非常常见，其次为呕吐、便秘、腹痛和消化不良；上市后还有急性胰腺炎（包含出血性和坏死性胰腺炎）的报道。尤其在用药开始阶段，上述不良反应发生率可能更高，但不良反应通常可在治疗持续数天或数周内减轻。注射剂（如利拉鲁肽）也常发生注射部位反应，如皮疹瘙痒等。

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的少见不良反应还有超敏反应、血管神经水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽等。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂有发生多尿、背部疼痛、生殖器感染、尿路感染、血脂异常和血细胞比容增加等不良反应。

新型降糖药的心血管安全性研究

GLP-1 类似物和GLP-1 受体激动剂具有降低血脂、改善胰岛素抵抗、舒张血管、保护心肌细胞、改善心功能的作用。

研究显示艾塞那肽和利拉鲁肽可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，与传统磺脲类及胰岛素相比，利拉鲁肽具有明显的降低LDL-C水平的作用。这两类新药都有降低甘油三酯（TG）和游离脂肪酸水平的作用。

同时GLP-1受体激动剂可改善心肌细胞的胰岛素敏感性，增加心肌细胞对葡萄糖的利用，减少心肌细胞凋亡；可促进血管内皮细胞一氧化氮（NO）释放，从而使血管舒张，减少内皮细胞炎症因子产生；还可减少血管平滑肌细胞增生，从而延缓动脉粥样硬化进展。当GLP-1与心肌细胞表面的受体结合后，可以促进环磷酸腺苷（cAMP）的产生，激活蛋白激酶A，进而增加心肌葡萄糖摄取和心肌收缩力。

DPP-4抑制剂具有改善血脂、减少心肌梗死面积、改善心功能的作用。在胰岛素抵抗大鼠模型中，维格列汀预处理可减少心肌梗死面积；在心力衰竭小鼠模型中，维格列汀通过提高葡萄糖耐量和增加GLP-1水平，可以改善小鼠的心功能及总体生存时间；关于DPP-4抑制剂的3项随机、双盲、安慰剂对照的心血管结局研究均显示，DPP-4抑制剂既不增加也不降低心血管事件发生风险。

SGLT-2抑制剂可以不依赖胰岛素的降糖途径，即通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收，从尿中直接排糖，除具有明确的降糖效果外，还能带来减轻体重、降低血压、降低尿酸的额外获益。

在心血管方面，SGLT-2抑制剂可以改善心肌代谢，减弱心肌纤维化，缓解动脉硬化。在利用2型糖尿病肥胖小鼠模型的动物实验中，恩格列净治疗10周后，小鼠的心肌间质纤维化、冠状动脉纤维化、冠状动脉内膜增厚和心肌间质巨噬细胞浸润明显减轻，血管扩张功能改善，这表明恩格列净能够明显改善心血管损伤。

在2型糖尿病合并心血管疾病患者中，新型降糖药的个体化选择

糖尿病是心血管疾病（CVD）的重要危险因素，合并2型糖尿病的CVD患者比单纯CVD患者的主要不良心血管事件风险大约高1.7倍。因此，减少2型糖尿病相关危险因素极其重要。欧洲药品管理局最近表示，应将改善血糖控制和降低CVD的发病率和死亡率作为治疗2型糖尿病的主要目标。

近年来，全球已完成或正在开展一系列新型降糖药物的心血管结局研究。已经公布的两项心血管结局研究显示，在伴有心血管疾病或高危因素的2型糖尿病患者中，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和SGLT-2抑制剂恩格列净可显著降低心血管事件和死亡风险，其中SGLT-2抑制剂也是心力衰竭患者的首选。

研究显示，DPP-4抑制剂沙格列汀和西格列汀对稳定性CVD或有CVD风险患者的主要心血管终点具有中性作用，不增加心血管病变发生风险。一项关于2型糖尿病患者使用沙格列汀的心血管结果评估研究中观察到，在具有心血管疾病高风险的患者中，使用沙格列汀治疗与因心力衰竭而住院的风险增加相关。

新型降糖药在治疗2型糖尿病合并动脉硬化性CVD 患者时，应着重关注的安全性问题详见下表。

表 新型降糖药在2型糖尿病合并动脉硬化性CVD者治疗中应着重关注的安全性问题

已有文献报道DPP-4基因存在多个单核苷酸多态性（SNP）位点，且在不同人群中基因多态性的分布并不相同。研究证实，DPP-4基因的外显子突变rs13015258和rs17848915会影响DPP-4的mRNA表达水平，进而导致作用靶点的蛋白含量以及结构的改变，对于DPP-4抑制剂的药理作用可能产生一定的影响。在DPP-4抑制剂中，维格列汀主要通过DPP-4水解灭活，DPP-4的基因多态性可能影响其药代动力学。此外，rs17848915、rs7608798、rs4664443和rs3788979等已被证实可以影响患者自身的血脂水平和心血管风险，此类基因突变患者若使用沙格列汀的治疗可能增加因心力衰竭而住院的风险。

总体而言，对于2型糖尿病患者，应从其基因组成和血糖、血脂、心血管风险、疾病状态、药代动力学等多方面考虑，调整降糖药物的使用种类和剂量，进一步加强降糖药物的合理使用。

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