摘 要 

目的:研究腹膜透析(PD)患者肌少症指数(SI)的性别差异与动态变化规律,探讨其临床意义。 

方法:单中心回顾性研究,纳入国家肾脏疾病临床医学研究中心2004年1月至2023年1月置管并规律随访患者,随访截止2024年7月,主要终点为全因死亡。SI由进入透析第1月末肌酐(Cr)与胱抑素C(CysC)浓度计算得出,公式分别为Cr/CysC与Cr×eGFRcys。统计学分析SI数值的性别差异,利用COX比例风险回归模型和竞争风险模型分析SI与全因死亡的相关性,并探讨透析后第1年SI动态变化规律。 

结果:共纳入1 034例PD患者,其中男性563例、女性471例。患者基线年龄45.1±14.2岁,总尿素清除指数(Kt/V)为2.03±0.64。男性患者Cr/CysC(2.03±0.67 vs 1.81±0.59)与Cr×eGFRcys(94.2±33.9 vs 86.2±31.5)的平均水平均显著高于女性患者(P均<0.001),男性及女性患者的Cr/CysC与Cr×eGFRcys水平存在非常显著相关性(均r>0.95,P<0.001)。以Cr/CysC的连续变量及二分类变量行COX比例风险回归模型,Cr/CysC水平与患者生存差异具有相关性;在多因素校正后,女性患者中该相关性不具有统计学意义,而男性患者中该相关性仍具有统计学意义;此外,在竞争风险模型中,Cr/CysC水平与男性患者生存差异相关性仍具有统计学意义。透析后第1年Cr/CysC平均水平呈现先降低后回升的趋势。 

结论:PD患者的SI水平存在性别差异,男性患者SI水平显著高于女性患者;SI水平对于PD患者生存预后具有一定预测价值,尤其对男性患者意义显著;透析后第1年SI水平呈现先降低后回升的趋势。

关键词 腹膜透析   肌少症指数   肌酐/胱抑素C比值   全因死亡

Gender-specific differences and longitudinal trends of sarcopenia index in peritoneal dialysis

ZHANGZhihong*, CUIJingjing*, YULe, CHENShuiqin, ZHOUTingting

NationalClinicalResearchCenterforKidneyDiseases, JinlingHospital, Nanjing210016,China

*ZHANGzhihongandCUIjingjingareconsideredtobefirstauthors

ABSTRACT  

Objective:To investigated the gender differences and dynamic changes of the sarcopenia index (SI) in patients undergoing peritoneal dialysis (PD) and explored its clinical significance. 

Methodology:This single-center retrospective study followed adult patients with PD who met the center’s criteria until July 2024. The primary endpoint was all-cause mortality. The SI was calculated using the concentrations of serum creatinine (Cr) and cystatin C (CysC) during the same period, employing the formulas Cr/CysC and Cr×eGFRcys, respectively. First, we analyzed gender differences in the SI values. Subsequently, we utilized the Cox proportional hazards regression model and the competing risks model to examine the relationship between the SI and all-cause mortality. Finally, we discussed the dynamic changes of the SI following dialysis. 

Results:A total of 1034 patients with PD were included in the study, comprising 563 men and 471 women. The average age at baseline was 45.1±14.2 years, with a total KT/V of 2.03±0.64. The average levels of Cr/CysC (2.03±0.67 vs 1.81±0.59) and Cr×eGFRcys (94.2±33.9 vs 86.2±31.5) in male patients were significantly higher than those in female patients (both P <0.001), demonstrating a very significant correlation between them (r>0.95, P<0.001). Using the Cox proportional hazards regression model to analyze continuous and categorical variables for Cr/CysC, it was found that patients with higher Cr/CysC levels had better survival outcomes compared to those with lower levels. However, sex was not statistically significant in this analysis, although the difference remained significant among male patients. Additionally, in the competing risks model analysis, the disparity in Cr/CysC levels continued to show a significant relationship with the survival rate of male patients. Finally, the average Cr/CysC level tended to decrease and then increase in the first year after starting dialysis. 

Conclusion:Gender differences existed in the SI levels of patients with PD, with male patients exhibiting significantly higher average levels than their female counterparts. Additionally, the SI level served as an independent predictor of prognosis in PD patients, particularly among males. The average SI level tended to decrease and then increase in the first year after starting dialysis.

Keywords  peritoneal dialysis   sarcopenia index   serum creatinine/cystatin C ratio   all-cause mortality

终末期肾病(ESKD)由于尿毒症毒素潴留、致炎因子增加、蛋白质摄入减少、透析营养成分丢失、运动减少、性激素及生长激素减少、胰岛素和维生素D水平降低、代谢性酸中毒、蛋白质-能量消耗以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统上调等原因,患者常出现肌肉含量及肌力下降[1-3]。肌少症指数(SI)是预测慢性消耗性疾病及危重症患者预后和营养不良的重要工具,SI利用肌酐(Cr)与胱抑素C(CysC)浓度拟合而来,计算方法包括Cr/CysC、eGFRcys/eGFRcr或 Cr×eGFRcys[4-5]。既往在不同类别人群包括社区成人、老年人、肺部疾病患者、肿瘤患者、非透析慢性肾脏病(CKD)患者研究中均发现SI与金标准测定的肌量和肌力间存在一定的线性相关性,且与预后相关[6-8]。本中心前期探索性研究也发现基线Cr/CysC水平对于腹膜透析(PD)患者预后具有独立预测价值[9]。但当时受限于样本量较少,未分析男性与女性PD患者的SI差异,也未对SI随透析龄增加的变化规律进行研究。本研究扩大样本量对上述问题进行探讨。

纳入国家肾脏疾病临床医学研究中心2004年1月至2023年1月置管并规律随访的成人患者。排除标准主要包括高龄、恶性肿瘤、近期严重外伤或感染、急性肾损伤、肢体残缺等,此外基线合并严重心功能不全(纽约心脏协会NYHA分级Ⅲ-Ⅳ级)、重度肥胖或消瘦[体质量指数(BMI)>30 kg/m2或<18 kg/m2)]、重度水肿者也予以排除。本研究通过东部战区总医院医学伦理审查(批准文号2023DZKY-003-02)。

收集患者人口信息与实验室检查,肾脏原发病分类、合并缺血性心脑血管病史(定义为脑梗死、短暂性脑缺血发作、冠状动脉粥样硬化性心脏病和急性心肌梗死)。纳入数据包括体质量指数(BMI),血红蛋白(Hb)、C反应蛋白(CRP)、血清白蛋白(Alb)、总胆固醇(TC)、尿酸(UA)、血钙、血磷、血钾、血钠、尿素氮(BUN)、Cr和CysC水平。结合血液、尿液和腹膜透析液生化,计算总体尿素清除指数(Kt/V)、肌酐清除率(Ccr)、残余肾小球滤过率(rGFR)。

基线定义为PD治疗第1月末,持续随访至2024年7月,主要终点为全因死亡,其他终点包括技术失败(转血液透析≥3月)、肾移植、失访(失联≥3月),上述任何一项达到即报告终点。SI采用Cr/CysC公式和Cr×eGFRcys公式计算,上述公式中Cr单位为mg/dL,CysC单位为mg/L[7],其中eGFRcys计算结合年龄、性别和血清CysC浓度(即CKD-EPI 2012版肾小球滤过率估算公式)[10]。理由是CysC相对分子质量为13 kD,血清CysC通过PD清除的速率仅相当于CysC生成速率的3%左右,因而PD对循环CysC水平的影响甚微。

采用《SPSS 27》和《STATA 14》软件进行统计学分析。正态分布资料以均数±标准差表示,偏态分布资料以中位数(四分位间距)表示,计数资料或等级资料以频数和频率表示。计量资料组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验,计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。分析SI数值的性别差异以及与其他连续型变量的Pearson相关关系;以全因死亡为事件,受试者操作曲线(ROC)下面积(AUC)评估SI预测能力,根据约登指数获得最佳截断值,运用COX比例风险回归模型和竞争风险模型分析SI与患者生存预后的关系,模型中事件分组说明见表1;单因素重复测量数据方差分析SI在基线、透析第6月末、第12月末变化趋势,各时间节点误差±2月内。单变量分析入选标准P≤0.10,P<0.05为差异具有统计学意义。

表1 COX比例风险回归模型和竞争风险模型事件分组说明

共纳入1 034例PD患者,其中男性563例、女性471例。基线平均年龄45.1±14.2岁,肾脏原发病构成以慢性肾小球肾炎为主,为834例(80.7%),总Kt/V为2.03±0.64。男性与女性患者在血压、BMI、缺血性心脑血管病史比例、BUN、Cr、UA、TC、血钙以及Kt/V水平上差异均存在统计学意义(均P<0.001)(表2)。

表2 所有腹膜透析患者基线资料

Cr/CysC:血清肌酐浓度与胱抑素C浓度比值

男性患者Cr/CysC (2.03±0.67 vs 1.81±0.59)与Cr×eGFRcys(94.2±33.9 vs 86.2±31.5)均显著高于女性患者(均P<0.001)。男性或女性患者的Cr/CysC水平与Cr×eGFRcys水平存在非常显著相关性(均P<0.001)(图1)。基线Cr/CysC与男性或女性患者的年龄、rGFR、Kt/V以及Ccr相关性具有统计学意义;此外,Cr/CysC与女性患者BMI相关性也具有统计学意义,但上述相关系数均较低(表3)。

图1 Cr/CysC水平与Cr×eGFRcys水平的相关关系(A:女性;B:男性)

Cr/CysC:血清肌酐浓度与胱抑素C浓度比值;Cr×eGFRcys:血清肌酐浓度与结合年龄、性别和血清胱抑素C浓度估算的肾小球滤过率乘积

表3 Cr/CysC水平与其他连续型变量的Pearson相关分析

Cr/CysC:血清肌酐浓度与胱抑素C浓度比值

由于Cr/CysC水平与Cr×eGFRcys水平存在显著相关性,我们仅以Cr/CysC水平进行预后分析。471例女性患者中位随访48(26, 90)月,至随访终点发生死亡59例、技术失败149例、肾移植86例、失访16例;Cr/CysC判断全因死亡事件的ROC曲线AUC为0.602(0.520, 0.684)(P=0.017),相应Cr/CysC水平的最佳截断值为1.87。563例男性患者中位随访39(21, 70)月,至随访终点发生死亡64例、技术失败199例、肾移植120例、失访24例,Cr/CysC判断全因死亡事件的ROC曲线AUC为0.627(0.552, 0.702)(P<0.001),相应Cr/CysC水平的最佳截断值为1.98。在女性患者,以Cr/CysC的连续变量及二分类变量行COX比例风险回归分析,较高Cr/CysC水平的患者生存率高于较低Cr/CysC水平的患者(P<0.05)。进一步纳入年龄、血压、BMI、Hb、CRP、血磷、UA、血钾、Alb、Kt/V以及Ccr变量后,Cr/CysC水平与女性患者生存预后差异的相关性不再具有统计学意义。在竞争风险模型中,Cr/CysC水平与女性患者生存率差异的相关性无统计学意义。在男性患者,以Cr/CysC的连续变量及二分类变量行COX比例风险回归分析,Cr/CysC水平与男性患者生存预后差异的相关性具有统计学意义;在竞争风险模型分析中,Cr/CysC水平与男性患者生存率差异的相关性仍具有统计学意义(表4和图2)。

图2 患者Cr/CysC水平二分类分组的生存曲线(A:女性;B:男性)

Cr/CysC:血清肌酐浓度与胱抑素C浓度比值

表4 腹膜透析患者全因死亡风险回归分析

Cr/CysC:血清肌酐浓度与胱抑素C浓度比值;HR:风险比;CI:可信区间;多因素分析其他变量为:年龄、血压、体质量指数、血红蛋白、C反应蛋白、血磷、尿酸、钾、白蛋白、总尿素清除率以及肌酐清除率

根据研究设计,需要同时收集PD治疗第1月、第6月和第12月末SI数据,由于部分患者随访时间节点偏离上述要求较远(>2月),剔除该部分随访数据,最终404例女性患者和467例男性患者纳入单因素重复测量数据方差分析。在PD治疗第1月、第6月和第12月末女性患者的Cr/CysC水平分别为1.70±2.04、1.63±0.78和1.71±0.50;相应的,男性患者的Cr/CysC水平分别为1.82±1.34、1.68±0.56与2.13±1.57。因数据不满足球形假设,以Greenhouse-Geisser方法校正,3个时间点Cr/CysC水平总体差异无统计学意义(女性P=0.809,男性P=0.266)。整体而言,PD患者进入透析第1年Cr/CysC平均水平均呈现先降低后回升的趋势。

SI由Cr与CysC浓度计算得出,后两者皆为反映肾功能的经典标志物。由Cr/CysC、eGFRcys/eGFRcr或 Cr×eGFRcys计算得出的SI,其临床意义已超出肾功能范畴,被认为在一定程度上可间接反映肌肉含量及肌力。PD患者循环Cr与CysC水平的影响因素较一般人群更加复杂,如表3所示,患者体成分的差异、残余肾功能、腹膜的清除效能等均可能实质性造成Cr/CysC水平的波动,尽管相关系数并不高。为验证性别差异的影响,我们同步采用Cr×eGFRcys计算公式与Cr/CysC进行对比。结果显示,PD患者Cr/CysC水平与Cr×eGFRcys水平存在非常显著的正相关关系,二者相关系数高达0.95以上。此外,男性患者Cr/CysC水平与Cr×eGFRcys水平均明显高于女性患者,从而证明PD患者的SI水平存在性别差异。如表2所示,PD患者在rGFR相近条件下,男性与女性患者的CysC水平差异并不明显;同时公式计算的eGFRcys平均水平在女性患者高于男性患者(9.51±3.82 vs 8.19±3.70),但由于男性患者血清Cr水平显著高于女性患者,最终出现男性患者的SI水平明显高于女性患者。故而,PD患者中SI的性别差异可能主要与人体成分的不同有关。类似的报道如韩国慢性肾脏病患者转归队列(KNOW-CKD)纳入1 957例CKD 1～4期患者,以Cr×eGFRcys计算的SI平均水平在男性患者均显著高于相同肾功能分期的女性患者,Cr/CysC平均水平(两者计量单位均为mg/L)在男性患者也是高于女性患者(10.97±1.94 vs 9.10±1.77)[11-12]。美国国立健康与营养调查(NHANES)研究对社区成人采用双能X线吸收法测算肌肉质量,发现男性的总体骨骼肌含量与四肢骨骼肌含量均显著高于女性,Cr/CysC水平与肌肉含量存在非常显著相关关系,该研究建议分别以Cr/CysC<1.0或<0.8作为判断男性成人或女性成人低肌肉含量的阈值[13]。需要说明的是,本文中eGFRcys虽然采用了CKD-EPI 2012版肾小球滤过率估算公式,但其对于PD患者肾功能评估显然是不够精准的,国际腹膜透析协会推荐以肾尿素清除率与肾肌酐清除率进行计算。故而在本研究中仅以Cr×eGFRcys进一步佐证PD患者Cr/CysC水平的性别差异。此外,与SI有关的另一个计算公式eGFRcys/eGFRcr在CKD实践中被指出除与肌肉流失有关外,也是选择性肾小球滤过不足综合征的诊断标志物,其较低水平也是患者预后不良的独立影响因素[14-16]。

既往多项研究指出,SI水平与肾功能下降患者的骨折、ESKD、心血管事件及全因死亡事件风险有关[11-12,17-18],但不同性别患者的Cr/CysC水平与预后的关系结论尚未统一。本研究利用两种风险模型发现,在纳入其他变量后,男性PD患者较低的Cr/CysC水平仍是患者生存预后的独立风险因素;但在女性患者这种相关性不具有统计学意义。一项研究纳入非透析CKD患者4 301例,eGFRcr均值为27.4±12.6 mL/(min·1.73m2)。校正人口学、合并症及肾功能指标后,多因素COX回归分析显示,Cr/CysC升高与男性CKD患者死亡风险显著相关,[HR=1.91,95%CI 1.22～3.02],但与女性CKD患者死亡风险仅为临界相关(HR=1.74,95%CI 0.93～3.26)[19]。上文KNOW-CKD研究指出,Cr/CysC水平较高的CKD女性患者心血管事件发生率显著降低,但在男性或女性患者中均未发现与全因死亡风险有独立相关性[12]。对于上述现象,有作者提出可能与肌肉含量或者内分泌机制有关[12]。我们注意到上述研究中Cr/CysC水平均来自横断面研究,患者的人种、年龄、性别、疾病状态、营养状况、容量负荷、药物或透析等混杂因素难以统一。如在接受连续性肾脏替代治疗的急性肾损伤患者研究中,1 588例患者Cr/CysC区间范围高达0.08～10.48[18]。

本研究最后分析了PD患者SI随透析龄的动态变化。男性与女性患者Cr/CysC平均水平在进入透析第6月末较第1月末均呈下降趋势,但在透析第12月末又有所回升。鉴于SI与肌肉含量可能的相关性,我们推测该现象机制为随透析龄延长,PD患者的体成分发生了显著的变化,即进入透析的首个6个月,多数患者的肌肉含量仍持续下降;在第2个6个月由于规律透析,加之营养摄入及其他因素的改善,患者肌肉含量逐渐恢复;当然这期间残余肾功能、腹膜转运功能、系统性微炎症、容量负荷状态等因素亦参与其中。迄今,有关SI动态变化的报道仍较罕见。近期一项研究纳入38例ICU机械通气患者,分别在第1、3、5、7、10天以eGFRcys、eGFRcr(CKD-EPI 2012版肾小球滤过率估算公式)估算肾功能,同期以碘海醇清除率检测肾功能,并以超声测量股直肌横截面面积。结果发现,随住院延长,eGFRcys与eGFRcr均显著高估患者肾功能,至转出重症监护病房分别较碘海醇清除率实测偏高22(13, 31) mL/(min·1.73m2)与59(49, 69) mL/(min·1.73m2)。同时,患者住院时间每延长1 d,股直肌横截面面积减少2% (1%, 3%),而Cr/CysC水平动态变化与之同步,二者间相关系数达0.61。由此可见,患者肌肉含量下降可能极大影响eGFRcys、eGFRcr对肾功能的准确估计,但Cr/CysC水平动态变化较好地反映了肌肉含量的变动[20]。

本研究优势是纳入更多样本量(>1 000例)、更丰富预后终点(包括死亡、技术失败、肾移植与失访)和更多评价指标(Cr/CysC与Cr×eGFRcys),采用两种风险预测模型,并动态随访观察指标。同时,本研究也存在一些局限性,包括单中心回顾性质、缺乏肌肉含量与肌力的客观评价指标、混杂因素如透析方案及营养状况未纳入分析等。

小结:PD患者的SI水平存在性别差异,男性患者SI水平显著高于女性患者;SI水平对于PD患者生存预后具有一定预测价值,尤其对男性患者意义显著;透析后第1年SI水平呈现先降低后回升的趋势。

来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》