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导语：2025年欧洲风湿病学大会（EULAR年会）于2025年6月11-14日在西班牙巴塞罗那举行，会议由欧洲抗风湿病联盟主办。就在刚刚召开的2025年美国胸科学会（ATS）年会上，nerandomilast在进展性肺纤维化（PPF）患者中开展的Ⅲ期临床试验FIBRONEER-ILD的研究结果首度亮相，并同步发表在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上[1]。在巴塞罗那当地时间6月14日上午，nerandomilast在自身免疫性疾病相关PPF亚组中的研究结果，作为最新突破性摘要（LBA），以口头报告的形式重磅发布。
本文提要
FIBRONEER-ILD研究总体人群中，nerandomilast显著延缓了PPF患者用力肺活量（FVC）的下降，且名义上降低了死亡率
在自身免疫性疾病相关PPF患者亚组中，nerandomilast可延缓患者FVC的下降，与整体PPF人群观察结果一致
在自身免疫性疾病相关PPF患者亚组中，nerandomilast 18mg组有望降低发生首次间质性肺疾病（ILD）急性加重、因呼吸系统原因住院或死亡的风险[风险比（HR）=0.56，95% CI：0.33至0.96]，并降低死亡率（HR=0.28，95% CI：0.11至0.74）
安全性方面，各组之间严重不良事件、导致治疗终止的不良事件发生率相当
Nerandomilast可延缓PPF患者肺功能下降，并有望降低死亡风险
FIBRONEER-ILD是一项在全球40多个国家和地区进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT05321082），旨在评估nerandomilast单药或联合尼达尼布治疗PPF患者在至少52周时的有效性和安全性。共1176例患者以1：1：1的比例被随机分配至nerandomilast 9mg、18mg或安慰剂组，接受每日两次口服给药。主要终点为第52周时FVC（mL）较基线的绝对变化，关键次要终点为发生首次ILD急性加重、因呼吸系统原因住院或死亡的复合终点[1]。
研究结果显示：总体人群中，治疗第52周时，与安慰剂组相比，nerandomilast两种剂量组均显著减少了FVC的下降。Nerandomilast 18mg组的FVC校正后的平均变化为-98.6mL（95% CI：-123.7至-73.4），nerandomilast 9mg组为-84.6mL（95% CI：-109.6至-59.7），安慰剂组则为-165.8mL（95% CI：-190.5至-141.0）（图1）[1]。
图1：在FIBRONEER-ILD研究中，第52周时，总人群FVC（mL）较基线的变化
截至首次数据库锁定时（最后一名患者完成第52周访视），与安慰剂组相比，nerandomilast 18mg治疗组（HR=0.48，95% CI：0.30至0.79）及9mg治疗组（HR=0.60，95% CI：0.38至0.95）患者的死亡风险均有名义上的显著降低[1]。
在自身免疫性疾病相关PPF亚组中，nerandomilast同样显示出延缓肺功能下降，并降低死亡风险的获益
本次EULAR大会上FIBRONEER-ILD试验的亚组分析，评估了nerandomilast在自身免疫性疾病相关PPF患者中的疗效与安全性[2]。
在1176例接受治疗的PPF患者中，325例（27.6%）患有自身免疫性疾病相关ILD（安慰剂组100例，nerandomilast 9mg组112例，nerandomilast 18mg组113例）[2]。
患者基线特征如下：女性占比65.2%（212例），平均年龄63.4（±11.2）岁，FVC占预计值%为71.5%（±15.0%），肺一氧化碳弥散量（DLco）占预计值%为51.5%（±16.8%）；111例（34.2%）患者正在接受尼达尼布治疗。最常见的自身免疫性疾病诊断包括类风湿关节炎[RA，118例（36.3%）]、系统性硬化症[SSc，75例（23.1%）]和混合性结缔组织病[MCTD，47例（14.5%）]（图2）[2]。
图2： 在FIBRONEER-ILD研究中，自身免疫性疾病相关ILD分类
缩写：IIP：特发性间质性肺炎；NSIP：非特异性间质性肺炎
研究结果显示：第52周时，安慰剂组的FVC（mL）校正后平均变化为-107.1（95% CI：-156.1至-58.0），nerandomilast 9mg组为-61.2（95% CI：-106.9至-15.5）[与安慰剂组的差异：45.9（95% CI：-20.8至112.6）；相对减少43%]，nerandomilast 18mg组为-64.9（95% CI：-111.0至-18.7）[与安慰剂组的差异：42.2（95% CI：-24.9至109.3）；相对减少39%]（图3）[2]。
图3：在FIBRONEER-ILD研究中，自身免疫性疾病相关ILD患者在第52周时FVC较基线的变化
截至首次数据锁定时，研究药物的平均暴露时间为15.0个月。与安慰剂组相比，nerandomilast 9mg组和18mg组发生首次ILD急性加重、因呼吸系统原因住院或死亡的HR分别为0.71（95% CI：0.43至1.20）和0.56（95% CI：0.33至0.96），发生死亡事件的HR分别为0.49（95% CI：0.20至1.16）和0.28（95% CI：0.11至0.74）[2]。
安全性数据显示：截至首次数据库锁定时，安慰剂组、nerandomilast 9mg组和18mg组分别有39.0%、33.0%和39.8%的患者报告严重不良事件，因不良事件终止治疗的占比分别为11.0%、6.3%和10.6%。最常见的不良事件为腹泻，发生率分别为22%、27.7%和31%（图4）[2]。
图4： 在FIBRONEER-ILD研究中，自身免疫性疾病相关ILD患者最常见的不良事件
备注：数据以发生≥1次此类不良事件的患者例数（%）表示。不良事件根据监管活动医学词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities）首选术语进行编码。本图仅列出自身免疫性疾病相关ILD患者中任一治疗组发生率＞10%的不良事件
综上所述，FIBRONEER-ILD亚组分析结果表明，nerandomilast可延缓自身免疫性疾病相关PPF患者的FVC的下降，与整体研究人群观察结果一致。Nerandomilast 18mg组在降低急性加重、因呼吸系统原因住院或死亡风险方面具有名义上的显著获益。各治疗组之间严重不良事件、导致治疗终止的不良事件发生率相似[2]。
专家点评：Nerandomilast为自身免疫性疾病相关PPF患者提供新治疗选择
患有自身免疫性疾病的患者有发生ILD的风险，与自身免疫性疾病相关的ILD的发病机制涉及炎症和纤维化途径。Nerandomilast是一种选择性PDE4B抑制剂，具有免疫调节和抗纤维化特性，因此具有治疗自身免疫性疾病相关ILD的潜力[3]。自身免疫性疾病相关的ILD中估计有13%-40%的患者会发展为PPF，其中最有可能发展为PPF的是类风湿关节炎相关ILD（RA-ILD）和系统性硬化症相关ILD（SSc-ILD），PPF的发生率分别为26%和31%[4,5]。
FIBRONEER-ILD研究在自身免疫性疾病相关PPF患者亚组分析中的结果与PPF总体人群结果一致，该亚组分析得出的结论支持nerandomilast在自身免疫性疾病相关PPF患者（尤其是患有RA、SSc或MCTD的患者）中的应用，为这些患者拓宽了治疗选择。在安全性方面，接受nerandomilast治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者中导致治疗终止的不良事件发生率并无显著差异。期待nerandomilast能够早日获批上市，应用于自身免疫性疾病相关PPF患者的临床实践中，为患者带来全新的治疗选择。
专家简历
中山大学附属第八医院风湿免疫科主任、学科带头人、博士生导师
中国医师协会风湿免疫专业委员会第一、三、四届副会长
中华医学会风湿病学会第八届常委
中国风湿免疫病医联体联盟副理事
中国医疗保健国际交流促进会风湿免疫病学分会常委
广东省医院协会风湿免疫专业管理分会主委
粤港澳大湾区风湿免疫专科医师联盟主任
广东省医师协会风湿免疫分会前主委/现副主委
广东省健康学会肺血管/弥漫性肺间质疾病专委会副主委
《中华⻛湿病杂志》及《中华临床免疫与变态反应杂志》编 委， 《中华内科杂志》及《中华医学杂志》通讯编委， ARD 杂志中⽂版副主编。国家和⼴东省⾃然科学基⾦评审专家
参考文献
审批编码：SC-CN-16813
有效期至：6/11/2026
仅供相关医药专业人士进行医学科学交流
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