临床表现

相关检查

病原检查　病原检查可以选择包括咽拭子、痰液、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液（BALF）和血液在内的各种标本。

直接涂片　涂片用10%氢氧化钾制片，在显微镜下可发现菌丝或出芽孢子。如果发现大量菌丝，诊断价值更大。

培养　以沙氏琼脂基培养，置室温或37℃ 24～48 h，再将菌落移种于含吐温80的玉米粉琼脂基及沙氏液体培养基中鉴定。24 h即可观察到生长，菌落在48～72 h呈现肉眼可见的白色到奶油色或黄褐色。污染和定植等均可能导致标本中检出念珠菌属，因此检出念珠菌属并不代表致病，尤其是痰培养，阳性3次以上才有一定的诊断价值。美国感染性疾病学会建议，不能因为呼吸道培养阳性就开始抗真菌治疗，当怀疑念珠菌性肺炎时，应取得病理学证据。血培养阳性可协助诊断，但阳性率较低，尸体解剖研究提示阳性率为21%～71%。对于高度怀疑患儿进行每日血培养，发热时额外增加次数，同时采用真菌培养瓶，可以提高阳性率。需要强调的是，血培养念珠菌阳性应立即治疗。

组织病理学　通过支气管镜保护性毛刷采样或经皮肺活检取得标本，病理学检查发现念珠菌菌丝可作为肺部感染的证据，可以明确诊断。也可以利用肺组织、BALF和血液标本行核酸检测确定是否有念珠菌感染，尤其适合免疫功能低下或缺陷患儿。组织标本核酸阳性提示确定诊断，血清、BALF阳性可协助临床诊断。

免疫学　β-D-葡聚糖存在于包括念珠菌在内的许多真菌的细胞壁中，因此（1，3）-β-D葡聚糖定量检测试验（G试验）可用于诊断儿童肺部念珠菌感染，但不具特异性，多次检测能增加准确性。2016年美国指南指出，连续2次G试验阳性在诊断侵袭性念珠菌感染的敏感度为65%，特异度为78%。一项系统评价纳入了10项研究，发现G试验的敏感度和特异度分别为81%和60%。G试验的敏感度高但特异度低，阴性预测值高，检测结果阴性可以经验性停用抗真菌治疗。多种因素会影响G试验检测结果，应结合临床具体分析，排除引起G试验假阳性和假阴性的因素。有报道念珠菌属甘露聚糖抗原和抗甘露聚糖抗体检测的敏感度分别为40%、21%，特异度分别为96%、94%。对侵袭性念珠菌病的诊断，抗原抗体联合检测优于单独一项检测。

影像学　肺部念珠菌感染最常见的胸部影像学表现是间质和肺泡的斑片状浸润影，累及双肺野，很少波及肺尖。胸部X线显示两肺纹理增粗，中下肺野可见弥漫性斑点状、小片状阴影。可波及整个肺叶，伴有肺门或纵隔淋巴结肿大。少许病例表现为肺水肿和肺间质性病变，血行性感染则以两肺粟粒状阴影（可融合）为特征。极少数并发胸腔积液。新生儿的肺部念珠菌感染影像学有所不同，典型的表现为进行性气腔实变，并可见3种特征性组织学类型：栓塞型（动脉浸润型）、播散型（毛细血管浸润型）和支气管肺型（气腔浸润型）。

诊断标准

《儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识（2022版）》推荐采用分级诊断模式，儿童肺部念珠菌感染同样适用。诊断根据高危因素、临床表现、影像学特征、支气管镜检查、微生物检查和G试验等综合判断，分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别，具体见表1。

典型临床表现　主要为发热、咳嗽，可有胶冻样痰，并痰中带血丝，严重者有气促，口唇发绀。肺部体征不明显，也可闻及干湿啰音，病灶融合时可表现肺实变体征。

确诊依据　咽拭子、痰液、BALF、胸腔积液、血液等标本直接涂片镜检均可，也可辅助各种染色方法，若发现标本中有芽生孢子及真假菌丝，可协助诊断。但咽拭子、痰液标本需要排除污染。若支气管和肺组织活检标本病理学检查证实有念珠菌菌丝侵入或核酸阳性，可以确定诊断。

治疗

一般治疗　一般治疗需要治疗原发病，调节免疫功能，纠正粒细胞低下，祛除各种高危因素。可依据抗真菌治疗的效果，酌情移除中心静脉置管。

抗真菌治疗策略　控制侵袭性真菌病是高危儿童感染性疾病支持治疗的重要目标。抗真菌治疗策略包括预防性治疗、经验性治疗和抢先治疗。抢先治疗用于长期中性粒细胞减少且对广谱抗菌药物无反应的发热患儿，以及伴有肺浸润或G试验阳性的患儿。与经验性抗真菌治疗相比，抢先抗真菌治疗有可能减少抗真菌药物的使用。

多个指南推荐给予极低出生体重（LBW）婴儿和高危血液肿瘤患儿进行预防性抗真菌治疗，长期严重中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数≤500个/μL持续≥10 d）的患儿持续发热超过3～5 d或尽管使用广谱抗菌药物，但仍反复发热的应给予经验性治疗。经验性治疗可被视为高危情况下的针对性预防，或作为隐匿性感染的早期治疗。中国学者报道了儿童侵袭性肺念珠菌病进行抢先治疗的疗效，发现伏立康唑组中患儿退热时间、肺部啰音消失时间以及平均住院时间明显短于氟康唑组。

抗真菌治疗药物 对于轻症患儿，白念珠菌首选氟康唑，克柔念珠菌和光滑念珠菌首选棘白菌素类；近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌首选伏立康唑或两性霉素B（含脂质体）。重症或者原发免疫缺陷病首选棘白菌素类或伏立康唑或两性霉素B（含脂质体），备选伊曲康唑。氟康唑呈现时间依赖性且有较长的抗真菌药后效应，血浆半衰期31 h。用于治疗时可静脉滴注或口服，足月新生儿（0～14日龄）：6～12 mg/kg，每72 h 1次；足月新生儿（15～28日龄）：6～12 mg/kg，每48 h 1次；29日龄至17岁：6～12 mg/kg，每日1次。用于预防时常口服，3～12 mg/kg，每日1次。两性霉素B为浓度依赖性药物，同样有较长的抗真菌药后效应，血浆半衰期50 h。治疗时予静脉滴注，起始剂量试用0.02～0.10 mg/kg，每日1次，根据耐受情况增至0.6～0.7 mg/kg时暂停增加剂量；不超过1.0 mg/kg，每日1次，累计总量1.5～3.0 g。两性霉素B脂质复合物新生儿禁用。治疗予静脉滴注，起始剂量0.1 mg/kg，每日1次，如无毒副反应，第2日增至0.25～0.5 mg/kg，每日1次；剂量逐日增至维持剂量1.0～3.0 mg/kg，每日1次。用于预防时予静脉滴注，1 mg/kg，隔日1次或2.5 mg/kg，每周2次。其他药物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净等，用法用量可参照指南。

抗真菌药物的耐药是临床医生需要重视的一个问题，白念珠菌与非白念珠菌的耐药性也有差别。张伶玲等回顾性分析了124例儿童念珠菌血症的耐药性，发现白念珠菌对氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑的耐药率分别为16.4%、19.7%和19%，5-氟胞嘧啶耐药率为6.6%，未见两性霉素B耐药，而非白念珠菌对上述5种药物的耐药率分别为6.7%、13.3%、6.9%、3.3%和10.0%。土耳其报道一组侵袭性念珠菌病儿童，对氟康唑和两性霉素B耐药率分别为9.2%和1.3%。

结语