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药事实战 | 从一例MRSA血流感染合并肾功能不全病例探讨万古霉素的合理应用

2023-09-09作者:论坛报小璐资讯
非原创

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病例内容简介

患者,女性,52岁。主诉“突发头痛伴意识障碍10日”,于2019年11月11日收入我院ICU。患者于2019年11月1日11时左右于劳累、情绪激动后突发头痛,随即出现意识障碍、呼吸微弱、心搏骤停,家人立即行胸外按压,后由“120”送入当地医院,其间间断出现2次心搏骤停,分别胸外按压10分钟和40分钟左右恢复自主循环心率,行头颅CT检查示“蛛网膜下腔出血、脑肿胀、双侧侧脑室少量积血”,予以脱水、生命支持等治疗。后因电解质紊乱、血肌酐升高,给予床旁血液滤过治疗(余治疗不详),后血清钠、血清氯恢复正常,血肌酐较前有所下降,但患者仍处昏迷状态。现为进一步治疗转入我院,门诊以“脑出血”收入ICU。

既往史:2型糖尿病病史多年,不规律服用二甲双胍,监测空腹血糖7~9mmol/L。否认药物、食物过敏史。

入院查体:体温40℃,脉搏76次/min,呼吸25次/min,血压134/68mmHg,身高160cm,体重55kg。气管插管接呼吸机辅助呼吸,昏迷状态,查体无法合作。双肺听诊呼吸音粗,双肺未闻及明显的湿啰音,双下肺呼吸音低,未闻及胸膜摩擦音。心前区无隆起,心浊音界正常,心尖及心前区无异常搏动,无震颤,心率76次/min,律齐,各瓣膜区未闻及病理性杂音。其余查体未见明显异常。

辅助检查:WBC 14.17×109/L,N% 78.3%,Hb 98g/L,PLT 99×109/L,钾3.07mmol/L,钠141.4mmol/L,氯105.9mmol/L,血糖(blood glucose,Glu) 17.08mmol/L,BUN 17.0mmol/L,Cr 116.8µmol/L,STB 16.4µmol/L,GPT 165.6U/L、γ-谷酰转移酶(γ-glutamyl transferase,GGT)170.8U/L,碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)225.0U/L,D-二聚体(D-dimer,D-D)4 502.0μg/L,凝血酶原时间(prothrombin time,PT)16.1秒,凝血酶原活动度(prothrombin activity,PTA)56.0%,国际正常化比值(international normalized radio,INR)1.46,CRP 26.2mg/L,PCT 1.71μg/L。

入院诊断:①心肺脑复苏术后;②蛛网膜下腔出血;③贫血;④急性肾损伤;⑤2型糖尿病;⑥低钾血症;⑦肝功能异常。

主要治疗经过及典型事件

患者入院后体温高达40℃,伴寒战,痰量多,咳黄色黏痰。拔除右股双腔中心静脉导管,取导管尖端及外周血培养标本、痰培养标本送检。行右颈内静脉穿刺留置三腔中心静脉导管。给予冰毯机物理降温,患者的体温可降至正常。给予抗感染、抑酸、止血、保肝、降血糖、补钾、升血压、脱水降颅内压等对症治疗。其中抗感染方案经验性给予美罗培南(1g i.v.gtt. q.12h.)联合万古霉素(0.5g i.v.gtt. q.12h.)。临床药师建议医生给予万古霉素负荷剂量1.5g和维持剂量0.5g q.12h.,以实现稳态血药浓度的快速达标,提高治疗的有效率。医生担心负荷剂量太大,患者的肾功能不全而不能耐受,未予采纳。

11月13日(入科第3日)晨,患者的体温37.9℃,血象及感染指标略有改善,血Cr轻度上升至125.1µmol/L,于万古霉素第5剂给药前抽取谷浓度进行TDM,当日结果回报为13.8mg/L;外周血及导管尖端血培养回报MRSA。医生考虑患者感染情况较重,结合指南推荐及以往诊疗经验,希望万古霉素的目标浓度维持在15~20mg/L,以降低治疗失败的风险,因此拟增加给药频次至q.8h.。临床药师提示,目前血药浓度可能并未达到稳态,建议次日(第7剂之前)重复进行TDM,根据结果再做调整。医生采纳建议并于次日再次行TDM,结果为17.1mg/L,继续当前抗感染治疗方案。临床药师提醒医生密切监测肾功能变化,如进一步恶化则及时调整用药方案。治疗后患者的体温、血象和感染指标呈下降趋势,但仍有波动;血Cr水平未再上升,尿量可。11月16日痰培养回报嗜麦芽窄食单胞菌,加用盐酸米诺环素0.1g,胃管注入,q.12h.,抗感染治疗。11月21日患者的体温36.9℃,WBC 8.99×109/L,N% 74.0%,CRP 6.5mg/L,PCT 0.71μg/L,Cr 93.4µmol/L。感染症状控制可,脑水肿情况改善,生命体征基本平稳。11月24日患者转入高压科继续治疗。

案例讨论

(一)万古霉素负荷剂量的应用

多项RCT研究及队列研究显示,万古霉素治疗疑似或确诊的严重MRSA感染时,给予负荷剂量能够帮助患者快速达到血药稳态浓度,且不增加肾毒性。近年来国内外指南也纷纷推荐负荷剂量的应用。其中大多数国内外指南和共识均推荐25~30mg/kg的负荷剂量,只有2020年美国感染病学会发布的共识指南《万古霉素治疗严重MRSA感染的治疗药物监测》中推荐给予20~35mg/kg的负荷剂量。

药物的负荷剂量取决于表观分布容积,在肾功能不全时一般不必调整。在大多数研究中,万古霉素的负荷剂量都是基于患者的实际体重计算的,因为普遍认为表观分布容积与实际体重呈线性相关。该病例中患者体重55kg,参照25~30mg/kg的标准,可以给予万古霉素负荷剂量1350~1 650mg,以使血药浓度快速达到稳态,但医生因顾虑患者的肾功能情况,未予采纳临床药师的建议。万古霉素的负荷剂量适用于病情严重或ICU患者、血液透析或肾脏替代治疗的患者,以及万古霉素持续静脉泵入的患者等。对于上述人群,临床药师还有待与医生加强沟通,帮助医生理解负荷剂量的临床意义,认识到该给药方式在提高目标浓度达标率的同时,并不会增加肾脏不良反应的发生率。

(二)重症患者万古霉素维持剂量的选择

本患者为52岁的女性,体重55kg,入院时血肌酐为116.8µmol/L,经计算肌酐清除率为43.36ml/min。根据万古霉素说明书推荐,本患者的日剂量应给予0.68g。然而对于重症感染患者而言,说明书推荐的剂量往往不能够达到有效血药浓度。英国抗微生物化疗学会的一项研究表明,沿用传统的万古霉素剂量仅有22%的患者血药浓度维持在10~20mg/L,而按照提高的剂量方案,可有71%达到该浓度。因此,《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》和《中国万古霉素治疗药物监测指南》(2020年版)中均推荐肌酐清除率在40~54ml/min时应给予500mg q.12h.(日剂量为1g)。所以,医生给予500mg q.12h.的维持剂量是合理的,更适用于ICU的重症患者。然而需要关注的是,患者在入院前曾行连续性肾脏替代治疗,目前的血肌酐浓度不一定反映实际肾功能情况,因此给药后需及时评估疗效,密切监测肾功能指标,以免出现进一步的肾损伤。本患者在治疗后体温与血象逐渐好转,血肌酐虽出现轻微波动,但未造成明显的肾功能变化,证明目前选择的给药剂量是安全的。

(三)肾功能不全患者治疗药物监测的采样时机

血药浓度达稳态的速率取决于药物的半衰期、给药间隔、给药剂量。在肾功能正常的患者中,万古霉素的半衰期为6~12小时,根据药动学理论,血药浓度通常在4~5个半衰期(给药后24~48小时)后达到稳态。例如给药间隔为12小时,计算达稳率如下:第2剂前50%~75%,第3剂前75%~93.8%,第4剂前87.5%~98.4%,第5剂前93.8%~99.6%,第6剂前则可达到96.9%~99.9%。因此,临床上通常会在用药后的第3日,即48小时后采集第5剂给药前30分钟的血液送检血药谷浓度检测。

然而,万古霉素主要经由肾脏排泄,肾功能不全时其消除半衰期有所延长,所以对于这部分人群来说,48小时未必能够达到真正的稳态血药浓度。Yoshiko Takahashi等进行的一项前瞻性研究得出结论,肾功能不全患者48小时后的血药谷浓度并未达到稳态,而真正的稳态血药浓度可能会有约1.35倍的升高(如果在用药过程中肾功能进一步恶化,稳态浓度可能会更高)。如果根据48小时的TDM结果调整用药剂量,则有可能导致稳态血药浓度超出预期范围,引发药品不良反应。《中国万古霉素治疗药物监测指南》2015年版和2020年版均推荐对于肾功能正常的患者,建议第3日(首次给药48小时后)开始进行万古霉素的TDM;对于肾功能不全患者,推荐首次给药72小时后开展万古霉素的TDM。

本病例中患者入院前期仍然存在肾功能不全的情况,医生按照既往经验于给药第3日早晨进行血药浓度监测,得到的谷浓度为13.8mg/L,还未达到重症感染所需的15~20mg/L,如果据此结果增加给药剂量或给药频次,则有可能导致血药谷浓度超出预期,从而增加发生不良反应的风险。因此,临床药师建议暂缓调整用量,在首次给药72小时后再次进行TDM。实践证明,本患者第2次检测的谷浓度达到目标范围(15~20mg/L),目前的给药剂量是无须调整的。

以上案例节选自——药学监护典型案例分析(第2版)



来源:人卫药学


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