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EULAR全球风向标 | 多数据库综合分析揭示MMP9和RNASET2在类风湿关节炎中的潜在机制

2025-06-13作者：孔启璇资讯

原创

EULAR全球风向标 | 多数据库综合分析揭示MMP9和RNASET2在类风湿关节炎中的潜在机制

刘晓阳、王彩虹等壹生风湿免疫学院

2025年06月13日 18:35

编者按

作为全球风湿免疫领域最具学术引领力的年度盛会，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2025年会将于6月11日至14日在西班牙巴塞罗那盛大开幕，在这一汇聚全球风湿免疫领域学者的顶级平台上，中国风湿病学研究团队正以前所未有的创新活力，为世界贡献着来自东方的智慧。为此，中国医学论坛报社特别策划“EULAR全球风向标”栏目，邀请中国研究者深入解读他们在EULAR大会上展示的创新成果，以飨读者。

# 会议编号：OP0133

Comprehensive Analysis Unveils Potential Mechanisms of MMP9 and RNASET2 in Rheumatoid Arthritis through Genome-wide Association Studies, Mendelian Randomization, and Single-Cell Transcriptomic

作者：刘晓阳，顾雪营，王彩虹山西医科大学第二医院

类风湿关节炎（RA）是最常见的免疫介导疾病之一，患病率约为0.5%-1%，全球年发病率约20-50/10万，由遗传因素与特定环境暴露相互作用引发。近30年RA的治疗取得了革命性的突破，但部分患者仍存在持续性疾病。尽管临床表现相似，患者对靶向治疗反应差异大，这提示可能存在影响疾病进展的未知关键通路，深入探究潜在的特定致病机制并针对特定靶点进行治疗，有望进一步提升疗效。

多数据库综合分析揭示RA潜在机制

本研究主要由全基因组关联研究、孟德尔随机化和单细胞转录组学分析三部分组成。

团队对三项RA全基因组关联研究（GWAS）进行了荟萃分析。以p<5×10^-⁸为显著性阈值，共鉴定出88个与RA全基因组显著性信号关联的变异位点（图1）。随后，基于这88个位点±500 kb侧翼区域进行基因富集分析，确定了1348个潜在相关基因。GO和KEGG功能富集分析显示，这些基因可能参与T细胞激活调节、T细胞分化、T细胞激活正向调节、Th17细胞分化、Th1/Th2细胞分化等相关功能与通路。与已知位点对比后，确定了26个新位点，针对这些新位点±500 kb侧翼区域，进一步鉴定出324个基因并进行功能富集分析（图2）。GO分析显示这些基因主要参与氨基酸跨膜转运、钙离子调节、神经元凋亡调节及免疫受体活性。KEGG分析则强调了凋亡、PD-1/PD-L1免疫检查点、Th17细胞分化及趋化因子信号通路的关键作用。

图1曼哈顿图显示了GWAS荟萃分析中每个单核苷酸多态性（SNP）的关联-log10(P值)。

图2针对26个新位点附近基因的功能富集结果

基于七个队列的蛋白质定量性状位点（pQTL）数据，采用两样本孟德尔随机化分析揭示蛋白质与RA的因果关系，鉴定出包括10个保护因子，11个风险因子在内的21种相关蛋白（图3）。通过对比分析，发现MMP9和RNASET2是RA因果相关的21种蛋白基因与显著位点的1384个基因的共享基因。

图3森林图显示孟德尔随机化揭示的血清蛋白质与RA之间的因果关系

基于3名健康对照者和18名RA患者的单细胞测序数据，我们采用单细胞转录组分析探究MMP9和RNASET2在RA中的机制。经质量控制过滤后保留5172个细胞，基于前10位细胞表面标记基因将其分为成纤维细胞、T细胞、B细胞和单核细胞四类。利用T细胞群高变基因进一步细分出Tfh、CD8⁺T、Treg、Th9、ThA、幼稚CD4 T、NKT及Th2八个亚群（图4）。分析显示，RA患者CD8⁺T、幼稚CD4 T、Tfh、Th2和Treg亚群中MMP9与RNASET2均呈现显著高表达，其中RNASET2上调尤为明显，这表明它们可能在驱动RA进展的免疫失调中发挥作用（图5）。

图4通过降维聚类将细胞分为4个大类，其中T细胞被进一步细分为8个亚群

图5 MMP9和RNASET2基因在RA单细胞转录组数据中的表达和分布

MMP9和RNASET2或可成为
免疫调节疗法的新靶点

该研究验证了多组学整合在解析多基因疾病中的有效性，并提出MMP9和RNASET2作为免疫调节治疗的潜在靶点，为未来RA患者接受针对其独特遗传和细胞谱系的治疗方案提供了线索，但鉴于生物信息学分析的局限性，后续仍有待进一步试验验证其可靠性。

作者简介

通讯作者

王彩虹

山西医科大学第二医院大内科主任、风湿免疫科主任

医学博士、博士生导师，博士后导师

二级主任医师/教授，国务院特殊津贴获得者

中华医学会风湿病学分会全国委员

中华医学会山西省风湿病学会候任主委

中国医师协会风湿免疫科医师分会常委

山西省医师协会免疫微生态专委会主委
山西省风湿医师协会副会长

海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专家委员会常委及感染学组副主任委员

山西省风湿免疫性疾病精准医疗工程中心主任

国家自然科学基金评审专家，《中华风湿病学杂志》编委

山西省五一劳动奖章获得者，三晋英才领军人才

山西省医学科技卓越专家

山西省学术技术带头人
山西省卫健委百千万高端领军人才

主持国家自然科学基金面上项目3项（第一2项，第二1项）

获国家专利3项
省科技进步一等奖1项及二等奖9项（第一5项）

发表学术论文130余篇，SCI通讯作者30余篇，中华级70余篇

专著《Treg-自身免疫耐受》主编、《免疫微生态学》副主编

第一作者

刘晓阳

山西医科大学2023级风湿免疫专业博士研究生，发表SCI文章1篇、国内外会议论文多篇，主持研究生教育创新项目1项。

参考文献：

1.Zheng J, Haberland V, Baird D, Walker V, Haycock PC, Hurle MR, Gutteridge A, Erola P, Liu Y, Luo S, Robinson J, Richardson TG, Staley JR, Elsworth B, Burgess S, Sun BB, Danesh J, Runz H, Maranville JC, Martin HM, Yarmolinsky J, Laurin C, Holmes MV, Liu JZ, Estrada K, Santos R, McCarthy L, Waterworth D, Nelson MR, Smith GD, Butterworth AS, Hemani G, Scott RA, Gaunt TR. Phenome-wide Mendelian randomization mapping the influence of the plasma proteome on complex diseases. Nat Genet. 2020 Oct;52(10):1122-1131.

2.Sun X, Chen B, Qi Y, Wei M, Chen W, Wu X, Wang Q, Li J, Lei X, Luo G. Multi-omics Mendelian

randomization integrating GWAS, eQTL and pQTL data revealed GSTM4 as a potential drug target for migraine. J Headache Pain. 2024 Jul 22;25(1):117.

3.Ding Q, Hu W, Wang R, Yang Q, Zhu M, Li M, Cai J, Rose P, Mao J, Zhu YZ. Signaling pathways in rheumatoid arthritis: implications for targeted therapy. Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 17;8(1):68.

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