作者：南方医科大学心血管内科  吴平生

在正常情况下，血液促凝和抗凝机制处于一个动态平衡状态。在多种危险因素，如血管壁损伤、血液成分变化、血流速度及状态变化等的作用下，机体的凝血与抗凝平衡失调，凝血作用占优势，血液循环中的有形成分形成栓子，造成管腔部分或完全栓塞，从而造成严重后果，如急性心肌梗死、缺血性卒中、肺栓塞、心房血栓形成、弥散性血管内凝血。

近年来，有关血栓形成的机制及治疗引起了普遍重视，许多新型的抗栓药物涌现。抗栓药物分为抗血小板药物和抗凝药物。抗血小板药物包括阿司匹林、二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂和糖蛋白(glucose frotein,GP) Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂；抗凝药物包括维生素K拮抗剂和凝血酶抑制剂。

1 血栓的形成与分类

1.1 血栓形成的危险因素

血管内皮损伤、血液理化性质改变、血流动力学改变是血栓形成的重要危险因素。血管内皮细胞可看作一个分泌多种活性物质的器官，形成光滑的血管内膜，使血液中的凝血因子和内皮下的促凝物质分离开来。当内皮细胞受损时表达组织因子，启动凝血过程。同时，内皮下基膜的暴露可促使血小板黏附和聚集，激活的血小板为凝血提供了反应平台。

当动脉粥样硬化、感染、炎症、高脂血症等导致血管壁损伤、管腔狭窄，血流速度减慢，在局部形成涡流，引起血栓形成和激活血小板。激活的血小板为活化的因子X提供固相平台，有助于凝血酶形成；释放纤溶酶原激活物抑制剂促进血栓的形成和稳定；中和内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素使其失去抗凝活性。

1.2 血栓形成过程及不同类型的血栓

血栓的形成主要包括血小板黏附、聚集、活化，继而血栓形成和增长。血小板的活化始于黏附，内皮受损后，循环中的血友病因子(von Wilebrand factor,vWF)与内皮下胶原结合，血小板再通过GP Ⅰb/Ⅸ/Ⅴ受体与vWF结合，形成血小板vWF-GP Ⅰb/Ⅸ/Ⅴ复合物，从而导致血小板激活及整合素受体GP Ⅱb/Ⅲa表达，各个血小板通过其GP Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原桥梁结合形成血小板微聚集物。

黏附的血小板释放活性物质进一步活化其周围的血小板，血小板在胶原、凝血酶、血栓素A2、二磷酸腺苷，剪切应力及肾上腺素的刺激下均可引起血小板活化。活化的血小板发生释放反应，释放。颗粒、致密颗粒内容物、溶菌酶等，同时表达血小板活化受体，如GP Ⅱb/Ⅲa受体、血栓素受体和凝血酶受体。随着血小板黏附、聚集与活化，血小板血栓逐渐形成。

血小板血栓易形成于血流速度较快的动脉损伤部位。在血小板血栓的下游，血流形成涡流，高浓度的凝血酶作用于纤维蛋白原形成纤维蛋白稳定血小板血栓，同时，网络红细胞形成红色血栓，成为动脉血栓的体、尾部。静脉血流速度慢，易形成高浓度的凝血酶及促进纤维蛋白网络红细胞形成红色血栓。微血管内易形成透明栓或细胞栓从而导致器官功能衰竭。心房颤动时心房内易形成涡流从而可激活凝血过程形成红色血栓。

2 传统抗栓治疗药物

抗栓治疗是血栓性疾病治疗的基石，选择合理药物具有重要的意义。

2.1 阿司匹林   

阿司匹林在血栓性疾病，尤其动脉血栓疾病的防治中处于重要地位。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板的环氧化酶、阻断花生四烯酸转变为前列环素和血栓烷A2，从而抑制血小板聚集。阿司匹林是目前动脉血栓及缺血性疾病一级及二级预防最有效的药物之一，但其抵抗现象的发生使部分缺血性疾病患者未能真正获益。消化道不良反应仍是其重要副反应。

2.2 二磷酸腺苷受体拮抗剂

曾广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)介入治疗后的噻氯匹定因部分患者在应用后发生胃肠功能紊乱、血小板减少、粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜等副反应而被氯吡格雷取代。氯吡格雷的活性代谢产物可选择性地与二磷酸腺苷受体P2Y进行结合，阻断二磷酸腺苷对腺苷环化酶的抑制作用；抑制纤维蛋白原与血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体的结合；抑制继发的二磷酸腺苷介导的GP Ⅱb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板的聚集。二磷酸腺苷受体拮抗剂的使用极大地减少了冠心病患者介入治疗后再狭窄的发生。

2.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

GP Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合是各种血小板激动剂引起血小板聚集过程的最终共同途径，介导血小板的聚集和血栓形成。GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在二磷酸腺苷等血小板激动剂存在前提下与GP Ⅱb/Ⅲa受体上的配位结合位点相结合从而起到抑制血小板聚集的作用。目前常用的有阿昔单抗、替罗非班等。

2.4 普通肝素和低分子肝素

普通肝素主要通过与抗凝血酶Ⅲ结合从而抑制已形成的凝血酶，抑制凝血酶原的形成及干扰凝血酶对Ⅷ因子的激活从而预防血小板的聚集和破坏。普通肝素使用的局限性在于个体差异较大，需要检测活化部分凝血酶时间(APTT)。低分子肝素由普通肝素裂解和纯化而来，目前常用的有依诺肝素、达肝素、那曲肝素。目前，低分子肝素因其使用方便、具有更长的半衰期、引起血小板减少和骨质疏松的发生率低而广泛应用于临床。

2.5 维生素K拮抗剂

华法林可通过抑制维生素K环氧化物还原酶，竞争性对抗维生素K的作用而抑制肝细胞凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C和S的合成，同时降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，发挥抗凝、抗血小板聚集作用。但华法林起效缓慢，且在使用过程中需检测国际标准化比值(INR)，其半衰期受许多药物和基因的影响。

3 新型抗栓药物

3.1 直接凝血酶抑制剂

3.1.1 比伐卢定  

比伐卢定是一种强效、特异性凝血酶抑制剂，阻断凝血酶催化的凝血反应，从而抑制血小板的释放和聚集，抵抗凝血酶对DNA合成的抑制作用。比伐卢定的有效成分为水蛙素衍生物片段，抗凝疗效确切，出血发生率低。比伐卢定与GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂联用具有安全且确切的抗栓疗效。

3.1.2 达比加群酯  

达比加群酯是一种新型的口服直接凝血酶抑制剂，为达比加群的前体药物。它结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。使用过程中无须频繁监测凝血功能和调整给药剂量，其与药物之间相互作用的风险也较低。

达比加群酯于2010年首先获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于非瓣膜心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防，目前这一适应证已在全球60多个国家获得批准。纳入18113例患者的前瞻性、多中心国际临床试验心房颤动转归临床试验RE-LY(达比加群酯-长期抗凝治疗的随机评价)研究结果显示，与控制良好的华法林治疗相比，达比加群酯150 mg, 2次/d显著降低卒中和全身性栓塞的发生风险，包括出血性卒中。达比加群酯110 mg，2次/d具有与华法林相似的卒中和全身性栓塞发生率，其可显著减少大出血事件的发生。

3.1.3  AZD0837  

AZD0837口服后在体内可以转化为选择性可逆的直接凝血酶抑制剂(AR-H067637)，在非瓣膜病性心房颤动患者中预防脑卒中全身性栓塞的Ⅱ期临床研究结果显示，患者对AZD0837各剂量均有良好耐受性，其具有较好的抑制血栓形成的作用。

3.2  Ⅹa因子抑制剂

Ⅹa因子为一种丝氨酸蛋白酶，可将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具价值的抗凝作用靶点，其作用较单纯，不活化血小板，对凝血瀑布无正反馈作用，也不影响蛋白C系统。Xa因子在内源性和外源性两条凝血途径的会聚点发挥作用，现已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。目前应用处于临床和临床研究阶段的有利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班和奥米沙班。

其中，阿哌沙班是一种口服的选择性活化X因子抑制剂，其生物利用率为50%，口服后达峰时间为3h，半衰期为12h,70%经粪便排出，30%经肾脏排出。阿哌沙班通过高选择性直接抑制Xa因子来抑制凝血酶和血栓形成。Aristotle研究(亚里士多德研究)结果显示，在诊断为心房颤动的患者中，阿哌沙班在预防包括卒中在内的栓塞事件方而优于阿司匹林。与华法林相比，阿哌沙班可使卒中或全身性栓塞发生率降低21%，病死率降低11%，主要出血率降低31%阿哌沙班在改善总病死率和安全性方面更优。

4 结语

随着代谢性疾病增多及生活方式的改变，血栓与缺血性疾病近年来呈现增长趋势，传统抗栓药物疗效与局限性并存，新型抗栓药物具有特异性高、药代动力学可预测、服药方便、起效快等特点，而其长期疗效及安全性则有待更大规模的临床研究评价，从而为临床提供更多依据。

来源：药物与用药安全