DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2026.01.001

［基金项目］江苏省基础研究计划重点项目(BK20243061);东部战区总医院科技创新研究计划(2023LCYYQH029)

［作者单位］南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院) 硕士研究生(邵慧瑛) 国家肾脏疾病临床医学研究中心(南京,210016);*邵慧瑛和安 玉为共同第一作者

目的:探讨成人肾单位肾痨（NPHP）患者基因型与临床表型特征。 

方法:收集2016年1月至2025年9月就诊于国家肾脏疾病临床医学研究中心且于成人后发病的NPHP患者,分析其临床病理特征、基因检测结果及预后。 

结果:共纳入29例患者,其中18例男性、11例女性,中位发病年龄为24(19, 34)岁。多数患者因体检发现血清肌酐升高或出现尿毒症相关症状就诊。就诊时的中位估算的肾小球滤过率(eGFR)为31(15, 53)mL/(min·1.73m²)。中位蛋白尿水平为0.43(0.22,0.66)g/24h。合并贫血和高血压的比例分别为62%和38%。58%的患者出现肾囊肿改变。11例患者行肾活检,表现为不同程度的肾小管间质慢性病变。基因检测共检出6种致病基因:NPHP1突变21例、NPHP3突变2例、NPHP4突变3例、NPHP6(CEP290)1例、NPHP14(ZNF423)1例和NPHP16(ANKS6)1例突变。22例(76%)患者表现为孤立性肾脏受累,7例(24%)患者出现了系统性受累的表现(3例中枢神经系统异常、3例眼部受累及1例骨骼发育异常),其中6例为NPHP1突变、1例为NPHP6(CEP290)突变。随访过程中17例(59%)患者进展至终末期肾病(ESKD),其进展至ESKD的中位年龄为22(19,40)岁。其中NPHP1全外显子纯合缺失的患者进展至ESKD的速度显著快于其他突变形式的患者。 结论:NPHP是一种以肾小管间质病变为主要临床表现的遗传性肾病,成人患者起病隐匿,尿检异常程度较轻而早期出现肾功能损害,部分患者合并系统性受累的表现。NPHP1是最常见的致病基因,其中NPHP1全外显子纯合缺失预示更严重的疾病结局。

关键词 肾单位肾痨 成人发病 囊性肾脏病 基因型 表型

肾单位肾痨(NPHP)是一种由于纤毛基因功能缺陷引起的常染色体隐性遗传肾小管间质疾病,临床表现为肾脏浓缩功能下降、慢性间质性炎症和肾囊肿,部分患者可伴系统性受累表现^[1]。目前已经发现了超过25种基因与NPHP的发生有关^[2-3]。既往研究表明,NPHP是引起儿童终末期肾病(ESKD)的主要遗传学病因,近年来随着基因检测的发展,NPHP相关基因致病突变在成人慢性肾脏病(CKD)发生和发展中的作用日益受到重视^[4]。本研究回顾性分析了成人发病的NPHP患者的表型特征和遗传学发现,旨在提高临床医生对本病的认识,为临床诊断提供依据。

研究对象 回顾性收集2016年1月至2025年9月就诊于国家肾脏疾病临床医学研究中心且经基因检测诊断为NPHP的成人患者的病历资料,分析其临床表型和基因型特征。纳入标准:(1)成年后发病,临床表现或肾活检证实为慢性肾小管间质肾病;(2)基因检测发现NPHP相关基因纯合或复合杂合变异;(3)临床和基因检测资料完整。排除标准:(1)发病年龄<18岁;(2)合并其他类型的CKD(如临床提示糖尿病肾病或基因检测证实常染色体显性遗传多囊肾病、Alport综合征等其他遗传性肾病)。本研究获得东部战区总医院医学伦理委员会批准(伦理号:2026DZKY-021-01)。

研究方法 通过医院电子病历系统,收集患者的临床、肾活检病理资料、基因检测和实验室检查结果,包括患者的性别、年龄、现病史、既往史、家族史、体格检查、治疗方案,血清肌酐、血尿素氮、估算的肾小球滤过率(eGFR)、肝功能、血常规、尿常规、尿蛋白定量、肾小管功能、影像学检查、肾活检病理结果等。1年内无就诊记录的患者,通过电话随访其临床转归情况。

相关定义 使用CKD-EPI 2021公式计算eGFR并评估CKD分期。ESKD定义为eGFR持续<15 mL/(min·1.73m²)或开始肾脏替代治疗。依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)2015年制定的遗传突变分类标准与指南对突变位点进行致病性评级。

统计学方法 正态分布的计量资料以均数±标准差表示,不符合正态分布的以中位数(四分位间距)来表示。分类变量以频数(百分比)进行统计描述。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,并用log-rank检验比较组间差异。P<0.05为差异有统计学意义。

一般特征 本研究最终纳入了来自28个家庭的29例NPHP患者,其中男性18例、女性11例(表1)。16例患者存在家族史(其中2例来自近亲婚配家庭),所有患者均符合常染色体隐性遗传模式。29例患者均为成年后发病,初次就诊的中位年龄为24(19,34)岁。19例(66%)为体检发现肾功能异常,10例(34%)以乏力、恶心呕吐等尿毒症表现为首发症状。患者就诊时的中位eGFR为31(15,53)mL/(min·1.73m²)。18例(62%)患者存在贫血。11例(38%)患者于病程中出现高血压,其中9例出现高血压时,肾功能状态处于CKD 4期或5期。29例患者的中位蛋白尿水平为0.43(0.22,0.66)g/24h,其中14例(48%)尿蛋白定量正常(<0.4 g/24h),9例的尿蛋白定量0.4～0.9 g/24h。无一例患者多尿,且所有患者的尿比重均正常。6例行尿液浓缩功能检查的患者均显示尿液浓缩功能下降[(尿液渗透压<800 mOsm/(kg·H₂O)]。

表1  成人发病NPHP患者的一般临床特征

NPHP:肾单位肾痨;ESKD:终末期肾脏病

基因检测结果 基因检测共发现6种不同的NPHP致病基因:NPHP1、NPHP3 、NPHP4、NPHP14(ZNF423)、NPHP16(ANKS6)、NPHP6 (CEP290)。29例患者的基因检测结果见表2。

表2  29例成人发病肾单位肾痨患者的基因检测结果

ACMG:美国医学遗传学与基因组学学会

在21例携带NPHP1基因突变(NM_000272)的患者中,14例为纯合突变,包括12例全外显子纯合缺失,以及2例c.625-3_625-2insT(剪接突变)和 c.2029G>C(p.Val677Leu)纯合突变的患者。其余7例患者为杂合突变,有6例为NPHP1全外显子杂合缺失伴一个半合子突变(分别为c.1126delA、c.1919G>C、c.555dup、c.1892G>A、c.1756C>T、c.1670_1692delinsAGAGGTACCTAGACC),剩余1例为c.2029G>C 与 c.625-3dup 复合杂合突变(表2)。6例半合子突变中,有5例会引起蛋白截短突变。

2例NPHP3突变(NM_153240.5)患者均为复合杂合突变,其中c.1082C>G(p.Ser361Cys)突变既往曾有报道^[5]。3例NPHP4突变(NM_015102.5)患者中有1例是c.3148dupC(p.Gln1050ProfsTer53)纯合突变,为新发的截短突变。剩余2例均为复合杂合突变,其中仅c.2021G>A(p.R674H)是已报道的错义突变^[6]。此外,本队列中发现的NPHP6(CEP290)突变(NM_025114.4)及NPHP14(ZNF423)突变(NM_001379286.1)的患者均为复合杂合突变,而NPHP16(ANKS6)突变(NM173551.5)为包含1个纯合突变和1个杂合突变的复杂基因型。

超声结果 26例患者可查阅到肾脏超声结果,其中21例(81%)存在皮质回声增强,23例(88%)存在皮髓界限不清,15例(58%)发现有肾囊肿。8例(31%)患者肾脏体积缩小,15例(58%)体积正常,还有3例(12%)肾脏体积增大,主要与肾脏多发囊肿有关(图1),这3例患者均不伴多囊肝。

图1  肾单位肾痨患者的超声改变

A、B:肾脏体积正常或缩小,皮质回声增强,皮髓界限不清,囊肿形成;C、D:肾脏多发囊肿形成

病理改变 本队列共11例患者进行了肾活检,其中9例患者可查阅到肾活检时的肾功能状态:CKD 1期2例、CKD 2期1例、CKD 3期2例和CKD 4期4例。11例患者均存在不同程度的肾小管间质慢性病变,间质浸润的炎症细胞以单个核细胞为主。9例患者存在肾小管基膜增厚分层。仅1例(9%)患者的病理提示多处肾小管扩张、囊性改变,该患者为NPHP1突变,其超声也显示存在囊肿(图2)。

图2  成人肾单位肾痨患者的病理表现

A：多处肾小管萎缩、基膜增厚,未萎缩肾小管肥大、扩张;间质灶性增宽,伴有球周纤维化(PAS, ×200);B：肾小管间质炎细胞浸润,以单个核细胞为主、少量浆细胞,肾小球囊壁节段增厚分层(PAS, ×400);C：肾小球毛细血管袢皱缩、球囊腔相对扩大;灶性肾小管萎缩、基膜增厚;部分未萎缩肾小管肥大、扩张、基膜分层增厚()(PASM-Masson, ×200);D：部分小管基膜扭曲增厚、分层()(PASM-Masson, ×200)

系统受累情况 本研究中7例(24%)患者出现系统性受累表现。最常见的是中枢神经系统异常(3例),包括癫痫、共济失调及中枢神经发育迟缓等表现。这3例患者均为NPHP1全外显子纯合缺失。3例患者存在眼部受累表现,表现为斜视、视力受损等。其中,2例为NPHP1突变,主要表现为斜视;1例NPHP6(CEP290)突变患者,在青年时期发现视网膜色素变性(目前已失明)。此外,本研究中还有1例携带NPHP1基因的杂合缺失(全外显子缺失)和半合子错义突变(c.1919G>C)的患者存在骨骼异常(先天性髋关节发育不良)。尽管本队列中有3例患者曾出现一过性的转氨酶升高,但无一例患者有肝脏肿大、纤维化等结构异常。

治疗和预后 本组患者多数并未接受激素或免疫抑制剂治疗,而以降压、降尿酸、纠正贫血和控制其他并发症的治疗为主。8例(28%)患者就诊时已进展至ESKD,另有9例(31%)NPHP患者在观察期间进展至ESKD。3例患者已行肾移植,均未复发。这17例患者进展至ESKD的中位年龄为22 (19,40)岁,从发病到ESKD的中位时间为1(0,4)年。ESKD的患者中,年龄最大的为1例NPHP6(CEP290)突变的患者(58岁)。通过Kaplan-Meier生存分析评估不同基因型患者进展至ESKD的风险,结果显示,NPHP1基因突变患者的肾脏存活率显著低于非NPHP1基因突变患者(P=0.006)(图3A)。其中NPHP1全外显子纯合缺失的患者预后最差,其肾脏存活率显著低于本队列其他患者(P<0.001)以及NPHP1基因其他突变类型患者(P=0.033)(图3B、C)。

图3 与基因型相关的肾脏存活率分析

A：NPHP1基因突变患者与非NPHP1突变患者生存情况比较;B:NPHP1全外显子纯合缺失与非NPHP1全外显子纯合缺失患者生存情况比较;C：NPHP1全外显子纯合缺失与NPHP1亚组中其他突变形式患者生存情况比较

3例NPHP4突变的患者在本研究的观察期间均未进展至ESKD,末次随访的年龄分别为44岁[eGFR 49 mL/(min/1.73m²)],53岁[eGFR 30 mL/(min/1.73m²)]和57岁[eGFR 76 mL/(min/1.73m²)]。2例NPHP3突变的患者中有1例在44岁进展至ESKD,还有1例(c.2283T>G和c.449C>T复合杂合突变)末次随访时为27岁,仍维持正常的肾功能。1例携带NPHP16(ANKS6)突变的患者现已62岁,尚未进展至ESKD,末次随访时的eGFR为48 mL/(min/1.73m²)。

随着基因检测技术的进步和分子遗传学的发展,人们对CKD病因及发病机制的认识不断加深。现已发现,高达50%～70%特定儿童CKD和10%～20%的成人CKD可归因于遗传因素,但儿童和成人单基因遗传病在疾病谱上存在显著差异^[7]。NPHP是导致儿童ESKD的常见病因,而在成人患者中普遍诊断不足^{[4, 8]}。本研究回顾性分析了近10年来于本中心就诊的成年发病的NPHP患者的遗传学及临床数据,发现此类患者在临床上并不少见,但其症状及影像学表现、组织学改变缺乏特异性,容易漏诊、误诊。

本组患者多因体检发现肾功能损害或出现尿毒症相关症状就诊,就诊时已处于CKD中晚期。多数患者尿检正常或仅有少量蛋白尿。以往文献报道肾脏浓缩功能下降是本病的早期表现,本组患者临床上并无多尿、夜尿增多主诉,提示成人NPHP患者的临床表现可能更不典型^[2]。病程中患者常出现贫血,而高血压相对较少。高血压的出现往往与ESKD密切相关,这与既往研究结果类似^[9-10]。

NPHP具有高度的遗传异质性,现已发现超过25种相关的致病基因,其中位于染色体2q13、包含20个外显子的NPHP1基因最为常见^[4,11]。国内目前病例报道数量最多的一项来自儿科的多中心前瞻性研究(60例NPHP患者)显示,在NPHP1亚组患者(20例)中,全外显子纯合缺失的患者占比达90%^[12]。这与国外一些大型研究(90%～93%)结果类似^[10,13]。本队列是目前国内包含成人型患者数量最多的研究,NPHP1基因缺陷的检出率为72%。而在NPHP1突变的患者中,NPHP1全外显子纯合缺失的占比57%,低于上述的研究,提示成年发病的NPHP患者在基因谱上与儿童患者存在差异,其中NPHP1基因缺陷尤其是NPHP1全外显子纯合缺失的比例要显著低于儿童患者。此外,本研究还检出了NPHP3 、NPHP4、NPHP14(ZNF423)、NPHP16(ANKS6)和NPHP6(CEP290)突变的患者,其中部分位点既往文献未见报道,丰富了NPHP患者的基因谱。

NPHP患者典型的组织学改变是小管间质纤维化和炎性细胞浸润,肾小管基膜增厚、分层,以及皮髓质肾小管囊状扩张^[9,14-15]。一项来自日本的研究探讨了成人型NPHP患者的病理特征,发现肾小管基膜增厚超过10 μm是成人NPHP的特异性病理标志,可辅助鉴别诊断^[16]。本队列中11例接受肾活检的患者均可见慢性小管间质病变。9例患者的病理样本中发现肾小管基膜增厚分层,不过基膜增厚厚度能否作为NPHP患者的特异性标志有待进一步研究。此外,即使是在一些影像学显示存在典型囊肿的患者中,肾小管囊状扩张也较少发现(9%),这与既往的一些报道类似^[17-18]。这可能与活检取材部位多不至皮髓交界处或髓质有关,且患者多处于CKD晚期,广泛的纤维化掩盖或破坏了囊肿的结构。尽管不是所有患者的组织学检查均能见典型的三联征,但肾小管间质慢性病变对NPHP患者的诊断仍有很大的提示作用。

NPHP患者的超声等影像学检查多显示肾脏体积正常或缩小,皮髓界限不清,皮质回声增强以及皮髓交界处囊肿形成。本队列可查阅到肾脏超声结果的26例患者中,绝大多数患者的肾脏体积正常或缩小,但是有3例患者因多发囊肿而出现肾脏体积增大。与既往的研究结论类似,本研究有近半数(42%)的患者未检出囊肿,这可能与超声分辨率有关^[12-13]。临床上,典型的影像学诊断虽有助于诊断,但是缺乏相应的影像学特征并不能作为排除NPHP的标准。

NPHP作为一种纤毛病,也可出现系统性受累的表现^[3]。本研究中7例患者表现出肾外症状,其中3例中枢神经受累患者均为NPHP1全外显子纯合缺失,主要表现为癫痫、共济失调以及中枢神经发育迟缓。眼部受累的为2例斜视的NPHP1突变患者以及1例视网膜色素变性的NPHP6(CEP290)突变患者。既往的研究显示,NPHP3突变与更快进展的肾功能衰竭以及肝脏受累有关^[19]。本研究2例NPHP3突变患者均在成人后发病,且1例在44岁才进展至ESKD,还有1例27岁时肾功能仍正常,显示了此类患者临床表型存在异质性。2例患者均未出现肝脏受累相关表现,这可能与基因突变类型(均为错义突变)有关。与以往研究一致的是,本研究3例NPHP4突变的患者肾脏表型轻,均不伴其他系统损害的表现^{[8, 13]}。

观察期间共有17例(59%)患者进展至ESKD,10例为NPHP1全外显子纯合缺失。NPHP1全外显子纯合缺失引起的基因功能丧失,是否会导致更严重的肾脏表型尚有争议。1项包含116例NPHP1突变患者(105例出现ESKD)的欧洲研究提示,纯合缺失患者的肾脏预后更差^[10]。而另一项包含20例NPHP1突变患者的埃及研究结论则相反^[20]。本研究结果显示,NPHP1全外显子纯合缺失的患者进展至ESKD的速度显著更快。NPHP是一种连续的疾病谱,相同的基因型在儿童患者中进展至ESKD的年龄更早,其临床表现的出现时间和疾病进程的快慢受基因背景、环境因素等影响而不尽相同^[12]。未来需要通过更大样本的多中心队列研究验证,并利用功能实验深入探索其分子机制,同时借助全基因组测序寻找潜在的修饰基因,以最终解释这种表型异质性的原因。

综上所述,NPHP是一类以慢性肾小管间质病变为主要临床特征的常染色体隐性遗传疾病,成人患者起病隐匿,就诊时往往已处于CKD晚期。对于家族史阳性、不明原因的慢性肾功能不全但尿检异常程度较轻、早期出现贫血而高血压不明显的患者,应考虑到该病可能。彩超提示囊性肾病、肾活检提示慢性肾小管间质病变和出现纤毛病相关的系统性改变支持该病诊断,确诊依赖于分子遗传学检测。NPHP1基因突变是成人NPHP最常见的致病基因。NPHP1突变,尤其是NPHP1全外显子纯合缺失,可能与更早的肾功能恶化相关。

参考文献：

[引用本文]邵慧瑛, 安玉, 汪玲, 高二志, 李平, 张昌明, 刘志红. 成人发病肾单位肾痨患者临床表型与基因型分析[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2026, 35(1): 1-7.

SHAO Huiying, AN Yu, WANG Ling, GAO Erzhi, LI Ping, ZHANG Changming, LIU Zhihong. Genotype and phenotype analysis of patients with adult⁃onset nephronophthisis[J]. Chinese Journal of Nephrology, Dialysis & Transplantation, 2026, 35(1): 1-7.

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