1将正常参考值上限作为ALT治疗阈值，已不足以识别需启动抗病毒治疗的患者

1.1   即使ALT在正常参考值范围内，ALT水平仍与肝脏炎症和纤维化程度相关

目前我国的ALT正常参考值范围为男性9~50 U/L、女性7~40 U/L(不加5′-磷酸吡哆醛)，男性9~60 U/L、女性7~45 U/L(加入5′-磷酸吡哆醛)[2]。但已有研究发现，即使ALT在正常参考区间内，其水平仍与肝脏炎症和纤维化程度相关。我国一项纳入了327例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的研究[3]中，取ALT正常值上限(ULN)40 U/L，与ALT<20 U/L相比，ALT > 20 U/L且 < ULN的患者有显著炎症坏死(OR=2.579, 95%CI：1.499~4.437)和显著纤维化(OR=2.033, 95%CI：1.254~3.298)的风险增高。

此外，另一项来自我国的研究[4]发现，179例血清ALT水平在正常值范围(男性35 U/L、女性25 U/L)的慢性乙型肝炎患者中，肝脏病理表现为显著肝纤维化患者占比为43.6%(78例)，同时在101例血清ALT水平在正常值范围内且无显著肝纤维化的慢性乙型肝炎患者中，肝脏病理表现为显著炎症的患者占28.7%(29例)。

国外的研究也提示，即使ALT水平<ULN，仍有一定比例慢性乙型肝炎患者的肝脏病理存在肝脏炎症活动或肝纤维化的表现。2020年发表的纳入2991例慢性乙型肝炎患者的国际多中心大型队列研究[5]结果表明，在168例无显著肝纤维化的患者中，仍有52%ALT水平<ULN患者的肝脏病理提示存在炎症活动(该研究中ALT ULN为男性35 U/L，女性25 U/L)。

1.2   即使ALT在正常值范围内，ALT水平较高者肝细胞癌发生率更高

已有研究表明，ALT水平即使在正常范围内，HBV感染但ALT水平较高者，肝细胞癌的相关发生率更高。中国台湾REVEAL-HBV队列纳入了3340例HBsAg阳性的患者，结果显示，与ALT<15 U/L的患者相比，ALT水平在15~44 U/L的患者发生肝细胞癌的风险更高(粗HR=2.45，95%CI：1.74~3.46)[6]。

一项纳入723例发生HBeAg血清学转换的慢性乙型肝炎患者的研究[7]中，ALT ULN为男性30 U/L、女性19 U/L，ALT在正常范围内的患者仍然有4.3%在20年后发生肝细胞癌。

1.3   即使ALT在正常值范围内，ALT水平较高者发生肝硬化失代偿的比例更高

近年的研究发现，即使ALT水平在正常值范围内，失代偿的比例仍高。国内一项纳入了3233例慢性乙型肝炎患者的研究[8]显示，ALT在0.5~1×ULN(ALT ULN为男性53 U/L，女性31 U/L)的患者，比ALT < 0.5×ULN的患者发生肝病相关终点事件风险显著增加(P=0.007)，包括腹水、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝性脑病、肝细胞癌。

上述研究表明，即使ALT在正常值范围内，ALT水平较高者仍与肝脏炎症、肝纤维化程度和肝病进展有关。现有指南中的ALT高于正常参考值才开始抗病毒治疗，可能会使需抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者发生疾病进展风险。

2降低ALT治疗阈值是扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证的关键举措之一，但具体治疗阈值尚需更多证据

为积极干预有潜在疾病进展风险患者，各国指南相继调整了启动抗病毒治疗的ALT阈值。2006年和2008年Keeffe[9-10]、2007年和2016年美国肝病学会(AASLD)[11-12]、2013年NICE指南[13]、2020年东亚专家意见[14]及2022年澳大利亚胃肠病学会(GESA)[15]都将ALT治疗阈值定义为男性30 U/L、女性19 U/L，该治疗阈值的确定是基于一项意大利献血者的研究，在考虑了体质量、胆固醇、血糖、合并用药等可能影响ALT的因素后才最终明确阈值[16]。之后，韩国一项2010年的测量亚洲人群ALT上限的研究[17]，纳入了1105例肝组织学证明肝脏正常的健康人，最终测得ALT正常范围为男性33 U/L、女性25 U/L。

基于此，2018年AASLD将ALT治疗阈值调高，取值接近健康人群的正常值上限(男性29~33 U/L、女性19~25 U/L[18])，为男性35 U/L、女性25 U/L[19]。另外，2022年韩国肝病学会(KASL)更改ALT治疗阈值为男性34 U/L、女性30 U/L[20]。2019年日本肝病学会(JSH)定义ALT ULN为30 U/L[21]；而2017年欧洲肝病学会(EASL)定义的ALT ULN未变化，仍为40 U/L[22]。

中华医学会肝病学分会在将国内慢性乙型肝炎现状、国内外最新诊疗进展及临床研究证据结合考量后，提出并发表了《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》(2022年)，将慢性乙型肝炎患者启动抗病毒治疗的ALT阈值定为男性30 U/L、女性19 U/L[23]。基于该指南共识，在2022年我国一项消除乙型肝炎临床研究平台(CR-HepB)数据库的研究[24]显示，与2019年版乙型肝炎指南相比，因下调ALT治疗阈值(男性30 U/L、女性19 U/L)新增的启动抗病毒治疗人数(1424例)占总体扩大抗病毒治疗人群(3640例)的39%。

近年也有专家提出，降低ALT治疗阈值启动慢性乙型肝炎抗病毒治疗可使患者获得更好的远期临床结局[25]。一项由中国学者发起、纳入HBV DNA阳性且ALT<ULN的慢性乙型肝炎患者的随机对照研究正在开展中，该研究将患者按1∶1比例分为富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗组和对照组，肝硬化、肝细胞癌、肝移植和肝病相关死亡等远期预后是该研究的次要终点指标。未来有望明确抗病毒治疗是否可使ALT<ULN的慢性乙型肝炎患者获得更好的临床获益[26]。

3总结

目前仍有相当数量的慢性乙型肝炎患者因不符合现有标准而无法接受抗病毒治疗，可能导致疾病进展。各种研究表明，ALT的治疗阈值降至男30 U/L，女19 U/L，可明显提高慢性乙型肝炎患者的治疗率，减少失代偿期肝硬化、肝细胞癌和肝病相关死亡率。但对于中国人的ALT治疗阈值目前仍有争议，期待有更多研究为适合中国人ALT治疗阈值提供证据，早日实现世界卫生组织提出的2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标。