本期导读

近日，《血液》（blood）杂志发表了一篇文章“How I treat secondary CNS involvement by aggressive lymphomas”，基于弥漫大B细胞淋巴瘤 、Burkitt淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，分别讨论了代表继发性中枢神经系统淋巴瘤患者常见情况的5例临床病例，并提供了每种情况下的数据及临床建议。

本文将着重介绍其中1例诊断时累及中枢神经系统实质的全身性弥漫大B细胞淋巴瘤。

继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（SCNSL）是指在初诊为全身性淋巴瘤时或在复发的情况下发生CNS受累，既可以是孤立性的，也可以是伴随着全身性疾病出现，是一种不常见但具有临床挑战性的事件，生存期较短。

SCNSL 的发生率和时间因组织学而异，其中弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 占大多数病例，具有侵袭性组织学，SCNSL的发生率约为4%-6%，此外Burkitt淋巴瘤（BL）诊断时约20%发生SCNSL，套细胞淋巴瘤中罕见（4%）且多发生于复发时和诊断1年后。

SCNSL的治疗仍存在挑战，通常表现为急性神经系统症状，需要使用穿过血脑屏障（BBB）的药物进行紧急治疗。并发全身性疾病（如果存在）需要此类治疗的合理化。

该疾病的罕见性以及在临床试验中频繁排除 SCNSL 患者，从而限制了描述此类患者最佳管理的前瞻性数据。

下面将着重介绍其中1例诊断时累及中枢神经系统实质的全身性弥漫大B细胞淋巴瘤。

诊断时累及CNS实质的

全身性DLBCL

How I treat secondary CNS involvement by aggressive lymphomas

表  现

患者女，48岁，无意体重减轻伴颈部淋巴结肿大，左臂无力。PET/CT显示与肝脏和骨病变相关的广泛氟脱氧葡萄糖 (FDG) 高摄取淋巴结肿大。

增强脑部MRI显示右顶叶增强病变。

切除颈部和立体定向脑穿刺活检显示non-GCB DLBCL 伴 BCL6 重排。ECOG 体能状态 (PS) 为1，血清乳酸脱氢酶 (LDH) 升高，IPI为3。

讨  论

CNS 受累患者的初步评估需要与神经影像学相关的PET/CT，包括增强脑部 MRI 和有症状者的脊髓MRI，支持 PET/CT 评估 SCNSL 患者睾丸受累的数据不足，建议使用睾丸超声进行评估。

软脑膜受累的影像学特征包括软脑膜、颅神经或脑室周围的局灶性或弥漫性异常强化，脑室周围单发或多发、均匀强化病灶是脑实质受累的特征。

用于细胞学和流式细胞术脑脊液 (CSF) 分析的腰椎穿刺仍然是这些患者初始评估的关键步骤，神经影像学无明显临床或禁忌证时建议进行腰穿。

免疫球蛋白重链重排和 MYD88L265P突变的分子学分析并非必需，但可能有助于支持诊断。

CSF 和血液中的循环肿瘤 DNA 是 CNS 淋巴瘤中一种新出现的生物标志物，有可能更好地识别、风险分层和监测治疗反应，但尚不易用于临床。

初步检查应包括确证性脑活检（如可行），通常通过立体定向活检获得；在不可能的临床情况下，如果全身活检证实高级别淋巴瘤，且 MRI 表现与专家神经放射学审查确定的 SCNSL 一致，则可诊断SCNSL。

类固醇可减少或消除 MRI 中的异常对比增强，并破坏细胞形态，导致非诊断性病理标本，因此如果临床上可行，应推迟类固醇治疗直至诊断检查结束。

最后，建议进行眼科检查以确定玻璃体视网膜病变。

患者因素如年龄、ECOG PS、合并症和总体神经功能状态会影响一线治疗的选择，迅速控制 CNS 疾病至关重要。

因此在确证性活检后，出现急性神经系统症状的患者可能从使用类固醇联合大剂量甲氨蝶呤（MTX）联合或不联合利妥昔单抗中获益。

MARIETTA/IELSG42研究是重点关注 SCNSL 患者的最大临床试验（上表），该国际Ⅱ期研究评价了一种强化 CNS 导向方案，包括3个周期的MATRix（利妥昔单抗、大剂量MTX、阿糖胞苷和塞替派）和随后3个周期的RICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、和依托泊苷）及卡氮芥-塞替派预处理自体干细胞移植 (ASCT) 巩固，治疗77例 SCNSL 患者（诊断时有43%）。

在 SCNSL 患者中纳入 MATRix 的依据是基于在原发性 CNS 淋巴瘤 (PCNSL) 患者的随机Ⅱ期 IELSG32 研究中观察到的令人印象深刻的结果，显示与大剂量 MTX 和阿糖胞苷联合或不联合利妥昔单抗相比，该方案的完全缓解 (CR) 率更好（分别为49% vs 30% vs 23%）；MATRix 还具有更优的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

R-ICE 是控制全身性淋巴瘤的有效方案，数据也支持其用于 CNS 淋巴瘤。MATRix-R-ICE 后客观缓解率 (ORR) 为65%，CR为39%，整个研究人群中1年PFS（研究主要终点）为58%，而接受 ASCT 巩固治疗的患者达到100%。

毒性主要是血液学毒性，包括≥3级中性粒细胞减少 (61%)、血小板减少 (60%) 和贫血 (35%)。该方案的治疗相关死亡率 (TRM) 为5%，主要继发于败血症。

MARIETTA 研究的警告包括 MATRix-R-ICE 方案中缺乏蒽环类药物，排除>70岁患者和 HIV 感染者 (PLWH)。

蒽环类药物一直是侵袭性淋巴瘤一线治疗方案的关键组成部分，在初治患者中不存在该药物是一个问题。但该方案允许使用长达2个周期的 R-CHOP 进行疾病减瘤，而不降低其疗效（2年 PFS 为89%）。

此外，该人群的主要死亡原因为缺乏对 CNS 疾病的控制，因此建议采用此类治疗方案。

尽管 MARIETTA 研究排除了PLWH，但一项回顾性研究证明了在这些患者中使用 MATRix 方案的可行性；此外>70岁患者的耐受性较差、结局较差，突出了老年患者对替代策略的需求。

NCCN指南建议合并全身性和 CNS 淋巴瘤的患者接受全身性大剂量 MTX 联合或不联合 IT 化疗联合 R-CHOP 治疗。

在一项包括7例 PCNSL 患者的小型临床试验中评价了大剂量 MTX 联合R-CHOP(MR-CHOP)，患者在第1天接受大剂量MTX、利妥昔单抗和泼尼松，并在第3天连续接受 CHOP 基础治疗，随后接受大剂量化疗联合ASCT。

MR-CHOP的ORR 为100%，CR为86%，不良事件主要是血液学事件。几项回顾性研究 (n=21-60) 分析了 SCNSL 中 MRCHOP 样方案的结局，报告的 ORR 范围为66-80%，CR为57 68%。ASCT 巩固治疗通常与3年PFS(75% vs. 26%；P=0.001) 和OS(75% vs. 29%；P=0.002) 改善相关。

ASCT 前存在活动性 CNS 淋巴瘤始终与较差结局相关，然而使用塞替派为基础的治疗方案显示获得部分缓解（CNS或全身疾病）的患者与 ASCT 前 CR 患者的结局相似。

在高 IPI DLBCL 患者中评价剂量密集R-CODOX-M（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和大剂量MTX）/R-IVAC（利妥昔单抗、异环磷酰胺、依托泊苷和高剂量阿糖胞苷）方案，10例单纯软脑膜 SCNSL 患者的2年 PFS 为70%，常见的≥3级非血液学毒性包括感染 (71%)、黏膜炎 (32%) 和发热性中性粒细胞减少症 (18%)。

然而重要的是，ECOG PS为3和≥50岁患者提前中止治疗的比例更高，包括5例治疗相关死亡，强调该人群需要谨慎。

此外，原始方案是在大剂量MTX给药24小时，但该方案已在许多中心修订为3小时，因为已证实 BBB 渗透性更好，并在 PCNSL 方案中定期推荐。

与MARIETTA 和 MR-CHOP 方案（塞替派为基础的 ASCT 巩固治疗是关键组成部分）不同，尚未评价 R-CODOX-M/R-IVAC 后该方案的作用。最后，几项研究证实了强化方案在PLWH中的可行性，因此在接受联合抗逆转录病毒治疗 (cART) 的患者中应始终考虑有效的治疗策略。

指导决策

MATRix-R-ICE-塞替派-ASCT（MARIETTA方案）或 MR-CHOP是<70岁患者的适当选择。对于接受 MR-CHOP 治疗且肾功能良好（肌酐清除率 (CrCl)≥40 ml/min）的患者，建议3小时内给予至少3g/m2全身MTX，然后对缓解者进行塞替派为基础的 ASCT 巩固治疗（下图）。

MR-CHOP也是老年患者剂量改良塞替派预处理 ASCT 巩固治疗的一种选择和考虑，但是在该人群中，可能需要密切监测毒性、在每个周期前根据 CrCl 调整剂量和可能的省略药物。

图  弥漫大B细胞淋巴瘤伴SCNSL三种可能临床情况的解决方案

建  议

该患者接受1个周期的 R-CHOP 减瘤，随后接受3个周期的 MATRix 和 R-ICE 治疗。在 MATRix 首个疗程治疗后出现中性粒细胞减少性发热后，后续周期省略了阿糖胞苷单次给药（第4次给药）。患者达到全身和CNS CR，继续进行塞替派预处理和ASCT，在诊断后26个月达到持续缓解。