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导读：2024年美国肿瘤学会年会（ASCO)已于美国时间6月4日在芝加哥落下帷幕，会议期间国内外众多专家学者齐聚一堂，分享了肿瘤领域最新的研究成果和临床实践经验。其中，肺癌领域的重磅研究亮点不断，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗药物在肺癌领域中的探索可谓是遍地开花，许多研究结果的公布为肺癌患者和临床医生打开了新世界的大门。
本期特别邀请到苏州大学附属第一医院陶敏教授和湖南省肿瘤医院邬麟教授，分享今年ASCO非小细胞肺癌（NSCLC）领域免疫治疗新进展，并展望未来新方向。
砥砺深耕：晚期NSCLC免疫治疗的拾遗与优化
全程管理
今年ASCO的主题，癌症治疗的艺术与科学：从关怀到治愈，反映了肿瘤治疗领域的新理念和发展趋势，强调以患者为中心，这个主题体现了在追求疾病治愈的同时，也要重视患者的生活质量和心理感受。强有力的证据显示，早期姑息治疗（EPC）可提高晚期肿瘤患者生活质量(QOL)，已获得相关指南推荐。今年ASCO大会上的一项研究[1]显示，远程（视频）医疗与面对面诊疗提供的EPC在改善晚期NSCLC患者QOL方面效果相近，这一结果为更多患者接受EPC提供了更多选择和支持。晚期癌症患者的营养状况似乎会影响免疫细胞对肿瘤细胞的活性。一项研究[2]结果提示，基线良好的营养状况和骨骼肌质量是晚期NSCLC患者接受ICIs治疗后临床结局得到改善的有价值的预测因子。
KRAS突变人群
既往KRAS突变位点靶向成药困难，所以不论是研究数据还是指南推荐，均提示我们，对于一线KRAS突变的人群，按照驱动基因阴性的治疗模式，选择免疫±化疗的治疗模式。随着KRAS G12C靶向药物Adagrasib及Sotorasib的Ⅲ期数据也陆续公布，也为KRAS G12C患者后线治疗带来希望。本次ASCO公布的KRYSTAL-12研究结果显示[3]，在先前接受过铂类化疗和抗PD-(L)1治疗的局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者中，Adagrasib（ADA）与多西他赛相比可显著提高无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），进一步支持了ADA可作为既往接受治疗的局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者的有效治疗选择。和其他药物的研发历程一样，KRAS G12C靶向药物也在向一线逐步探索，但是一线需要和免疫±化疗头对头，无疑是困难的，而与ICIs联合似乎是走向一线的探索方向之一。本次ASCO会议也公布了一项研究[4]，Olomorasib与帕博利珠单抗联合在KRAS G12C突变的晚期NSCLC中的探索，同时探索该方案的全球Ⅲ期临床研究SUNRAY-01[5]正在开展中，期待这一结果可以给临床更多参考。
进无止境：局晚/晚期NSCLC的创新
局晚期NSCLC
非随机化的Ⅱ期KEYNOTE-799研究对以前未经治疗的不可切除、局部晚期、Ⅲ期NSCLC进行了患者采用了帕博利珠单抗+ cCRT治疗。本次ASCO大会公布了KEYNOTE-799研究4年随访的结果[6]，帕博利珠单抗+ cCRT继续显示出对以前既往未经治疗的不可切除、局部晚期Ⅲ期NSCLC的持久抗肿瘤活性和可控的安全性。在评估的样本中，约有一半的样本可用于ctDNA评估；大多数在基线时可检测到ctDNA的患者在第7周期清除了ctDNA。
晚期NSCLC
肿瘤治疗电场（TTF）是破坏癌症细胞生存关键过程的电场。在非NSCLC的临床前研究中，TTF通过破坏有丝分裂并随后诱导免疫原性细胞死亡，增强了抗肿瘤免疫反应。LUNAR-2[7]是一项关键的全球随机试验，旨在研究TTF与帕博利珠单抗和铂类化疗联合使用在转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。该创新方案有望为转移性NSCLC提供新的治疗策略。除此之外，其他新联合探索也在进行中，如ADC联合免疫治疗，肠道菌群联合免疫治疗等，我们期待更多新联合的模式可以给患者带来更多治疗选择。
陶敏教授访谈视频
陶敏教授：生存时间和生活质量并重，KRAS突变患者治疗策略有待挖掘
今年ASCO会议的主题意义重大。以患者为中心，我们致力于患者不仅要活得长，而且要保证患者的生活质量。多学科综合诊疗（MDT）的一个基本原则就是患者治疗疗效和生活质量应并重，这点是非常重要的。目前，这个概念已在临床上逐渐强化。由于肿瘤的特殊性，一般大众都认为是致死性疾病，初诊时医生应特别关注患者情绪，使其能以积极的心态的接受治疗是治疗成功的第一步。在随后的诊疗过程中，我们应密切关注影响患者生活质量的相关症状和体征并及时处理，比如情绪、饮食、睡眠和疼痛管理等，并且尊重患者的意愿。为了达到以患者为中心，使患者生存时间和生活质量都得到提升，我们需要多学科团队讨论出综合治疗方案（包括药物治疗及心理安慰治疗），及时对患者进行心理疏导，去除焦虑，让患者能正常的饮食和睡眠是非常重要的。患者的情绪可影响自身免疫功能，导致其使用免疫治疗的疗效欠佳。给予患者合理的心理疏导，使患者心情愉悦，去除焦虑，保证正常的饮食和睡眠，从一定程度上可以改善患者治疗疗效，达到与药物相辅相成的作用。
KRAS突变阳性NSCLC患者与其他驱动基因突变NSCLC患者的治疗策略不同。免疫治疗仍然是KRAS突变阳性NSCLC患者有效的一线治疗方法。而且多项研究的亚组分析也显示，伴有KRAS突变阳性的NSCLC患者免疫治疗效果可能更佳。先前免疫治疗的回顾性分析显示，吸烟患者疗效相对更佳，这可能与吸烟患者KRAS突变比例更高相关。同时我们也可以看到，KRAS阳性的患者PD-L1的表达也更高，同时肿瘤突变负荷（TMB）也更高，潜在机制仍然未明，这可能与KRAS突变导致更多的移码突变，可能会产生更多的新生抗原相关。因此，KRAS突变阳性患者仍以免疫治疗为一线首选方案。
KRAS突变是一个很早就被关注到的靶点，但是其靶点很难成药。近年来，KRASG12C靶向药问世，也被验证具有一定的疗效。近期对于KRAS G12C靶向药物的Ⅲ期研究数据也证实，对于KRAS G12C突变的NSCLC患者，后线应用KRAS G12C靶向药对比多西他赛，ORR和PFS均有明显提高，但提高的程度也不甚理想。无论如何，我们看到了疗效的提升，KRAS G12C靶向药物是KRAS G12C突变患者二线治疗的一种选择。未来，KRASG12C靶向药物若想走到一线，可能的探索方向包括:①KRASG12C靶向药物联合化疗，有小样本的Ⅱ期研究显示，针对KRASG12C靶向联合化疗可明显提高有效率，是否能成为一线标准治疗，有待更大样本量的临床研究进一步证实。②KRAS G12C靶向药物与西妥昔单抗联合，今年ASCO公布的初步结果显示有效率明显提高，同样需Ⅲ期研究加以验证。③KRAS G12C靶向药物联合免疫治疗，小样本研究显示疗效有所提高，但是要重点关注相关的不良反应，未来是否能成为标准的一线治疗，我们也等待更多结果的证实。
邬麟教授访谈视频
邬麟教授：免疫联合治疗百花齐放，更多探索尝试未来可期
免疫新药研究在包括肺癌等恶性肿瘤治疗中如火如荼地开展，众多新方向及新联合均在探索中。今年ASCO会议上公布的Ⅲ期HARMONi-A研究结果显示，AK112联合化疗对比化疗，治疗EGFR-TKI治疗失败的非鳞NSCLC患者mPFS可达7.1个月，较对照组显著延长；ORR达50.6%；安全性总体可控，目前来看有望改写未来临床诊疗，但还需关注最终是否达到OS获益。
ADC药物的相关研究一直是业界关注的热点。本次大会上的EVOKE-02研究显示，SG联合帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%的患者中显示良好疗效，ORR为66.7%，mPFS达到13.1个月，安全性可控。而在另外一项TROPION-Lung02研究中，无论PD-L1表达情况如何，Dato-DXd+帕博利珠单抗±铂类化疗在aNSCLC一线治疗中均显示抗肿瘤活性，该治疗模式在未来值得进一步探索。OptiTROP-Lung01研究，MK-2870与KL-A167联合一线治疗NSCLC，队列1A（KL-A167 1200mg）ORR达48.6%，mPFS为15.4个月；队列1B（KL-A167 900mg）ORR达77.6%，mPFS未达到。ADC药物不仅在晚期NSCLC的治疗中进行了探索，在早期肺癌中亦有布局。MK-2870-019研究设计：可切除II-IIIB(N2)NSCLC患者新辅助帕博利珠单抗联合化疗术后未达到pCR，接受帕博利珠单抗±SKB264辅助治疗。该种治疗模式未来能否进一步提高肺癌患者的生存获益我们将拭目以待。
除此之外，肿瘤电场治疗、端粒靶向药物/先天细胞接合剂、肠道菌群等多种免疫新联合策略治疗实体瘤的探索取得初步进展，显示出一定的抗肿瘤活性和安全性。正在进行的多项研究将进一步探索免疫新联合策略的更多可能性。
多项研究围绕Ⅲ期不可切除NSCLC的策略优化展开了进一步探索。PACIFIC-2、CheckMate-73L等研究相继宣告失败。本次ASCO，KEYNOTE-799研究显示，帕博利珠单抗联合CCRT治疗不可切Ⅲ期NSCLC表现出持久抗肿瘤活性，耐受性良好。但该研究为非随机、Ⅱ期研究，在Ⅲ期研究中是否可重复出同样的结果仍有待验证。一些新的治疗模式，如帕博利珠单抗联合CCRT+序贯帕博利珠单抗±奥拉帕利（KEYLYNK-012）还在尝试探索中。本次ASCO报道的COAST研究：CCRT后度伐利尤单抗联合anti-CD73 或anti-NKG2A巩固治疗，患者mPFS获益优于PACIFIC模式。因此在巩固治疗阶段增加药物的模式，可能为Ⅲ期不可切NSCLC患者带来更多治疗选择。但该研究为开放标签、Ⅱ期研究，希望未来在随机双盲试验中得到验证。PACIFIC模式目前仍是Ⅲ期不可切NSCLC的标准治疗，实际上这种治疗模式将不断受到新的挑战，包括新型药物的加入，以及放化疗模式的调整（如SBRT），将进一步改善患者的总生存。
陶敏 教授
苏州大学附属第一医院肿瘤科临床首席专家、主任医师、博士生导师
苏州大学附属第四医院（苏州医学中心）肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会中西结合医师分会肿瘤病学专业委员会常务委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会副主任委员
江苏省中西医学会肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组组长
《中华肿瘤防治杂志》编委
《国际肿瘤学杂志》编委
邬麟 教授
主任医师，博士生导师、博士后合作导师
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任，内科教研室主任，湖南省肺癌临床研究中心主任
中国抗癌协会老年肿瘤专委会副主委
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委
参考文献：
1.2024 ASCO. LBA8509.
2.2024 ASCO. Abstract#8584.
3.2024 ASCO. LBA8509.
4.2024 ASCO. Abstract#8510.
5.2024 ASCO. TPS8649.
6.2024 ASCO. Abstract#8057.
7.2024 ASCO. TPS8665.
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