免疫缺陷宿主相关肺炎诊治路径与临床思考 

作者：徐九洋

由于免疫调节药物的广泛应用，以及医学技术的进步（肿瘤患者的生存期更长），免疫缺陷宿主（immuno-compromised host）的比例在不断增加。据估计，成年人中约3%符合免疫缺陷宿主的标准，住院的社区获得性肺炎（CAP）患者中该比例可高达20%~30%。但是，目前多数CAP指南均未纳入免疫缺陷宿主的相关内容。免疫缺陷宿主相关肺炎在临床处理上存在特殊性，需要得到临床医师的重视。

首先，面对病原入侵时，人体的第一道防御是解剖和化学屏障，如完整的皮肤黏膜、呼吸道上皮分泌的黏液、呼吸道纤毛规律摆动等。其次，发挥作用的是固有免疫系统（非特异性免疫），包括中性粒细胞、NK细胞、巨噬细胞、补体等。接下来是适应性免疫（特异性免疫），包括体液免疫（B淋巴细胞）和细胞免疫（T淋巴细胞）。

图1 人体屏障及免疫系统示意图

实际上，人体的免疫系统在工作时是非常精妙的，各个组成部分的细胞、细胞因子等在恰当的时间出现、作用、消退，共同完成抵御病原入侵的工作，同时也不会造成对机体过度的免疫病理损伤，如同一部“免疫交响曲”。当某个组分出现问题时，免疫系统不会因此完全瘫痪，但在执行某种特定功能时就会出现缺陷。

图2 “免疫交响曲”

针对免疫缺陷宿主的免疫功能评价至关重要，可协助判断宿主的免疫缺陷类型以及严重程度，指导临床诊治。

目前临床常用的评价固有免疫的指标包括中性粒细胞计数（血常规）、补体、血清细胞因子等。评价细胞免疫的检验主要是淋巴细胞亚群，评价体液免疫的检验主要是血清免疫球蛋白。但目前的检测方法大多反映免疫反应的“数量”，对于“质量”的评估尚缺乏有效的评价指标。

目前对于免疫缺陷宿主相关肺炎还没有明确的共识定义。根据2020年发表在Chest杂志的一份专家共识，免疫缺陷宿主的定义如下：

（1）患有原发免疫缺陷疾病；

（2）活动性恶性肿瘤，或CAP患病前1年内恶性肿瘤（不包括局部皮肤癌或早期阶段的癌症，如1期肺癌）；

（3）正在接受化疗；

（4）HIV感染且CD4型T细胞的数量小于200 /µl，或比例低于14%；

（5）实体器官移植；

（6）造血干细胞移植；

（7）接受每日＞20 mg泼尼松或等效剂量的糖皮质激素持续14天以上，或接受累计＞600 mg泼尼松或等效剂量的糖皮质激素；

（8）接受生物制剂类免疫调节药物治疗；

（9）接受抗风湿药物或其他免疫抑制药物治疗，如环孢素、环磷酰胺、羟氯喹、甲氨蝶呤等。

除此之外，还有其他一些情况也应考虑为免疫功能受损，比如糖尿病、肝硬化、脾切除、慢性肉芽肿病、衰弱状态老年人（如绝对卧床）、营养不良、贫血、透析、烧伤、中性粒细胞缺乏、严重淋巴细胞减低、补体缺乏、免疫球蛋白缺乏等。

实际上，导致免疫缺陷宿主肺炎的呼吸道病原体，与非免疫缺陷宿主肺炎的病原体大致相同。核心呼吸道病原体包括：

表1 免疫缺陷宿主相关肺炎核心病原体

除此之外，免疫缺陷宿主相关肺炎的其他可能（并且有相关药物治疗）的病原体还包括：

表2 免疫缺陷宿主相关肺炎的其他常见病原体

由于针对不同病原体的免疫反应特点不同，免疫缺陷的类型可能会影响感染特定病原体的风险。

体液免疫缺陷患者：表现为低丙种球蛋白血症，可见于血液系统恶性肿瘤、先天性免疫缺陷患者，或接受化疗、抗B细胞治疗（如利妥昔单抗）等引起。患者易感一些有荚膜的细菌（如肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌），有乙肝病毒、VZV再激活的风险，在病毒感染后清除功能受损。

细胞免疫缺陷患者：T淋巴细胞功能受损，可见于HIV感染、移植后宿主、血液系统恶性肿瘤等。一些细胞内病原体所致感染的风险增加，如分枝杆菌、军团菌、诺卡菌、肺孢子菌、曲霉菌、CMV等。

中性粒细胞异常患者：见于急性白血病、再生障碍性贫血、化疗后骨髓抑制的患者，由于中性粒细胞缺乏，易发生内源性细菌菌群感染和假丝酵母菌菌血症。重点关注的病原体包括铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、肠杆菌科、金黄色葡萄球菌、诺卡菌、曲霉菌、毛霉菌、念珠菌等。

TNFa通路异常患者：TNFa抑制剂为类风湿关节炎、血清阴性的脊柱关节炎、炎症性肠病等炎症性疾病的治疗带来了重大进展。但靶向TNFa通路的治疗可能增加肉芽肿性感染，包括分枝杆菌、军团菌感染等的风险。

表3 特殊免疫调节药物相关感染

免疫缺陷宿主相关肺炎临床特点

感染特殊种类病原体：由于宿主存在免疫缺陷，某些机会性病原体会成为致病病原体。因此，在分离到特殊病原体（特别是反复分离到同一种特殊病原体时），需要考虑到宿主是否存在免疫缺陷。例如，慢性肉芽肿病患者由于清除细胞内病原能力缺陷，易感伯克霍尔德菌；HIV患者易感PJP肺炎。

病原体不易清除：免疫缺陷状态除表现为易感某些特殊病原体外，还可表现为一些病原体感染后不易清除、出现持续感染。如在接受利妥昔单抗治疗的患者中观察到，体液免疫缺陷后感染新冠病毒可长期无法清除。

感染再激活：潜伏性感染可能在首次暴露的许多年后再激活，包括疱疹病毒（CMV、VZV）、隐球菌病、分枝杆菌感染等。故在开始免疫抑制药物治疗之前，应筛查患者是否有相关的潜伏性感染。

失调的炎症反应：由于宿主免疫缺陷，一些病原体感染后无法清除，导致免疫系统持续激活从而出现失调的炎症反应。如EBV感染与一些原发噬血细胞综合征有关。

多重感染：免疫缺陷宿主中多重感染常见，可包括PJP和CMV的双重感染，或病毒感染后序贯细菌或真菌感染。

免疫缺陷宿主相关肺炎诊疗的特殊考虑

1. 免疫低下患者感染的治疗原则：早期诊断，早期免疫重建，早期留取病原学标本，早期治疗。

2. 诊疗免疫缺陷患者时，获得具体的微生物学诊断十分重要。

• a) 除传统的微生物学手段外，二代测序在免疫缺陷宿主肺炎中的作用非常重要。共识推荐免疫抑制宿主疑似发生下呼吸道感染并且临床表现提示非CAP常见病原微生物所致者，送检mNGS明确病原。

• b) 确定病原常需要侵入性操作，如支气管镜获得下呼吸道标本，甚至肺组织标本。检查应尽早进行，避免经验性治疗影响结果。

3. 获得初始标本后，应尽快开始经验性抗菌药物治疗。

初始治疗的原则：没有其他耐药细菌感染风险的免疫缺陷宿主肺炎，可以接受仅针对核心呼吸道病原体的初始经验性治疗。如为重症肺炎或需要ICU治疗，应经验性覆盖耐药革兰阳性菌和耐药革兰阴性菌；如果后续未鉴定出对多种药物具有耐药性的病原体，则可迅速降级。

• 有MRSA定植或感染史，初始治疗应覆盖MRSA：万古霉素或利奈唑胺；

• 有住院广谱抗生素应用史、粒缺、肺部基础疾病、有耐药革兰阴性菌定植或感染史，经验性治疗应覆盖耐药的革兰阴性菌：包括有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素，例如哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯；

• 有MDR定植或感染史的患者，应进行覆盖MDR革兰阴性菌的经验性治疗：考虑添加头孢他啶-阿维巴坦，或黏菌素类；

• HIV患者、应用糖皮质激素或细胞毒性药物的患者，出现双侧弥漫性间质浸润或阴影，经验性治疗应覆盖PJP：复方新诺明；

• 粒缺患者，肺部影像存在晕征，应经验性覆盖曲霉和毛霉：两性霉素B、伏立康唑（证据不足）；

• 水疱，肺部影像有双侧结节样浸润患者，经验性治疗覆盖VZV：阿昔洛韦；

• 近期进行肺移植或造血干细胞抑制，双侧间质性肺炎患者：经验性覆盖巨细胞病毒：更昔洛韦。

小结

1. 免疫缺陷宿主相关肺炎患者需考虑典型病原体，也需考虑非常见病原体。

2. 针对免疫缺陷人群的免疫功能评价至关重要。

3. 免疫缺陷宿主相关肺炎患者，尽早进行全面的病原学检查，积极进行侵入性检查获得下呼吸道标本，送检mNGS协助病原诊断。

4. 起始广谱经验性抗感染治疗，后续根据病原学结果进行降级。

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