早在1858年Virchow就提出动脉粥样硬化（AS）是一种由胆固醇引起的慢性炎症状态，然而炎症网络的复杂性和炎症反应的个体差异性阻碍了冠心病抗炎治疗的临床进展。

直到2017年，CANTOS研究的成功才为冠心病抗炎治疗带来了希望。该研究纳入既往患有心肌梗死且合并残余炎症风险（RIR）即超敏C反应蛋白（hsCRP）≥2 mg/L的患者，给予白介素IL-1β阻断性抗体卡纳单抗（canakinumab）治疗，结果显示卡纳单抗剂量依赖性降低hsCRP，并减少包含非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡在内的主要终点事件发生率。该研究不仅证实IL-1β是冠心病抗炎治疗的有效靶点，而且提示存在RIR的患者才是冠心病抗炎治疗的主要人群。

2018年美国心脏学会（AHA）年会上公布的CIRT研究显示低剂量甲氨蝶呤未能降低稳定性冠心病患者的心血管事件风险，为冠心病抗炎理论蒙上了阴影。然而，在对比CIRT和CANTOS研究后，我们发现：

1. CIRT研究中甲蝶呤组患者炎症因子hsCRP、IL-1β和IL-6的水平在治疗前后均无明显变化，提示甲氨蝶呤并未表现出对NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3，NLRP3）-IL-1β-IL-6炎症通路的抑制效应；

2. CIRT研究未根据RIR的标准来选择患者，其入组患者基线hsCRP中位数仅为1.6 mg/L，而CANTOS研究为4.2 mg/L。因此，这一结果阴性的临床试验进一步提示冠心病的抗炎治疗需要在特定人群中干预特定炎症通路。

秋水仙碱是一种价格低廉，在临床上广泛用于治疗痛风的抗炎药物。秋水仙碱可与微管蛋白二聚体结合，阻止微管蛋白转换，非特异性抑制NLRP3组装，直接阻断caspase-1介导的IL-1β合成。此前已有两项秋水仙碱冠心病二级预防研究发表。

2012年AHA公布了LoDoCo研究结果：532例稳定性冠心病患者接受低剂量秋水仙碱（0.5 mg/天）或安慰剂治疗，中位随访时间3年，秋水仙碱使主要终点事件（急性冠脉综合征，院外心脏骤停，或非心源性栓塞性缺血性卒中）相对风险降低67%（HR，0.33；95% CI，0.18～0.59；P<0.001）。然而，该研究是一项小样本开放标签的临床研究。

2019年公布的COLCOT研究是一项评价秋水仙碱对4,745名30天内发生过心肌梗死患者再发心血管事件影响的大规模随机对照试验（RCT），中位随访22.6个月。研究结果显示秋水仙碱组（0.5 mg/天）患者主要终点事件（包括心血管死亡、心脏骤停、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心绞痛需紧急血运重建）风险显著降低23%（HR，0.77；95% CI，0.61～0.96；P=0.02），其差异主要来源于非致死性卒中和因心绞痛需紧急血运重建，而心血管死亡、心脏骤停和非致死性心肌梗死这三个硬终点在两组间并无显著性差异。

2020 ESC会议则公布了LoDoCo的后续研究——LoDoCo2研究的结果。这是一项评价秋水仙碱对接受标准冠心病二级预防治疗的稳定性冠心病（临床稳定≥6个月）患者再发心血管事件影响的大规模RCT。研究纳入了5,522名稳定性冠心病患者，随机接受0.5 mg/天的秋水仙碱或安慰剂治疗。主要终点为心血管死亡、自发性心肌梗死、缺血性卒中和缺血导致冠状动脉血运重建，中位随访28.6个月。秋水仙碱组2,762例患者中的187例（6.8%）及安慰剂组2760例患者中的264例（9.6%）出现主要终点事件。秋水仙碱使患者主要终点发生风险降低31%（HR，0.69；95% CI，0.57～0.83；P<0.001）。

在次要终点分析中，自发性心肌梗死、缺血性卒中和缺血导致冠状动脉血运重建的发生风险在秋水仙碱组均明显降低，但心血管死亡和全因死亡这两项终点在秋水仙碱和安慰剂两组间无显著差异。

在安全性方面，秋水仙碱组患者非心血管死亡、肿瘤发生以及因感染、肺炎或胃肠道疾病住院的风险等均未见明显升高。肌痛这一不良反应仅在荷兰的受试者中完成评估，结果显示秋水仙碱组患者肌痛发生率更高，这可能与秋水仙碱联合他汀类药物的使用有关。

至此，从2012年公布的LoDoCo研究、2019年公布的COLCOT研究到2020年公布的LoDoCo2研究，经过8年时间的探索，秋水仙碱在冠心病抗炎治疗的道路上已经取得阶段性胜利。

由于已有两个独立的大规模临床试验显示秋水仙碱的益处，它可能成为第一个用于临床实践的冠心病抗炎药物。尽管如此，秋水仙碱系列研究仍然存在以下问题：

1. 研究中虽然主要研究终点发生风险均显著降低，但心血管死亡和全因死亡这些临床硬终点并无明显改善。

2. 秋水仙碱是抗炎治疗药物，但其临床研究缺乏如hsCRP、IL-1β和IL-6等炎症因子的动态监测结果。COLCOT研究仅在207名的小部分患者中检测了基线和入组后6个月的hsCRP，结果显示其基线hsCRP中位数为4.28 mg/L，而在治疗6个月后hsCRP水平下降在秋水仙碱和安慰剂组间无明显差异。LoDoCo2研究未在基线常规检测hsCRP，我们无法结合基线炎症风险的水平分析秋水仙碱的抗炎治疗效果。

3. 研究存在一定的偏倚性，其女性受试者比例均低于20%。

因此，秋水仙碱能否成为冠心病二级预防的常规药物，仍有待进一步探索。