2018年CSCO大会在厦门召开，中国医学论坛报CSCO官方直播间第壹现场邀请了三十余位专家，就肿瘤药物、泌尿肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、肝胆肿瘤、肿瘤免疫、胃部肿瘤、食管肿瘤等领域的热点话题进行谈论。

我们挑选了其中精彩的场次，以文字配合视频的形式方便大家学习，以下是食管肿瘤专场内容。

主持人：

杨弘  中山大学肿瘤防治中心

嘉   宾：

张小田  北京大学肿瘤医院

康晓征  北京大学肿瘤医院

刘志刚  湖南省肿瘤医院

话题：

食管癌新辅助治疗的进展

杨弘教授：

      在座的几位有外科、放疗科和化疗科的医生，相当于一个食管癌的MDT团队。今天我们要讨论的话题是食管癌的新辅助治疗进展。首先我们要设定一个前提，哪些食管患者需要做新辅助治疗，很明显，早期的患者是不需要的，主要是中晚期的食管癌患者需要接受新辅助治疗。手术是食管癌的一个主要治疗手段，在过去的30年里，也确实对提高食管癌的预后发挥了很重要的作用。局部晚期的食管癌的生存率从30年前的5年生存率不足10%提高到目前的35%，这也是我们临床上碰到的大部分的患者，因为食管癌的早诊早治，目前还面临很大的一个挑战。正由于这个问题，局部晚期食管癌的患者，单纯手术的预后已经碰到一个瓶颈。近年来多项研究提示新辅助治疗，尤其是新辅助放化疗，有希望进一步提高这部分患者的预后，并且我们国家近十年来，在这方面也做出了很重要的研究及突破。那接下来我们有请各位专家来分享一下他们的观点。

张小田教授：

      我们第一个关键词是新辅助，即可进行根治手术的人群。做为内科医生，我们可能看到这种可根治性人群的机会，比外科医生少一点。我想首先是要区分到底哪一部分人群是可根治的？怎么样来评估？评估了之后我们再来区分，哪一部分人群更能够从新辅助治疗当中获益？哪一部分术前新辅助治疗可以不做，而直接接受手术？所以最重要的是新辅助治疗人群的划分。手术能否根治肯定需要外科医生来去判断，但是我想从肿瘤内科的医生的角度来看，还有一部分患者从手术技术上可切除，但生物学行为是否可以根治。这一部分病人如果术后短期内复发的风险非常高，可能我们也不太建议他们去做这根治性的治疗手段。这是我的第一个问题，我也想请我们外科同道来为我们内科医生答疑。

杨弘教授：

      小田教授刚才提出了一个很尖锐的问题，因为我们在治疗之前诊断和分期是最重要的，哪些患者能从新辅助治疗里面获益，再结合我们中国目前的一个现状，我想请晓征教授来来介绍一下，我们国家在这方面的研究取得了哪些进展？

康晓征副主任医师：

      食管鳞癌是我国具有地方特色的高发恶性肿瘤之一，也是严重危害我国人民群众健康的主要瘤种之一。然而，相对于肺癌、结直肠癌、乳腺癌来讲，食管鳞癌目前的诊疗技术和临床研究是比较滞后的。究其原因，一方面，在西方国家，食管癌病理类型主要是以腺癌为主，与我国食管鳞癌为主病理类型相比，无论从患者的生活习惯和肿瘤的致病因素上讲都存在很大的区别。另一方面，肿瘤诊疗技术的研发西方国家走在前列，大部分情况都是以西方带动世界某一肿瘤治疗领域的发展方向。我国食管鳞癌这种特色病，由于受诊疗技术方法滞后的限制，尤其在术前分期评估，还有很大改进的潜力。对于局部晚期食管癌，如何评估哪些病人适合做诱导治疗，哪些肿瘤特征适合做新辅助治疗，或者是直接可做手术切除，在我们外科领域当中仍然存在着很大的争议。在此，首先要祝贺杨弘教授所在的中山大学肿瘤防治中心团队的NEOCRTEC 5010研究（doi:10.1200/JCO.2018.79.1483）在最近的JCO上发表，是由我国发起的多中心参与的针对局部晚期可切除食管鳞癌综合治疗进行的一次探索，术前给予诱导放化疗，取得了非常好的结果，预期将来能够改变食管癌领域尤其是我国以鳞癌为主要类型食管癌的临床实践模式。于此同时，存在很大争议的地方是如何来进行分期，目前像食管癌这种空腔脏器仍然依靠CT和PET-CT的影像以及内镜下的综合评估。然而，即便是业内最公认的超声内镜的评价标准，对于术前的分期仍然有很大的主观因素掺杂其中，它的准确度和特异度仍然受到同行们的一些担忧。即使目前在我国北京、上海、广州这些大型的食管癌诊疗中心，仍然对超声内镜的术前评估指导诱导治疗存在差异。

      以食管癌的TMN分期第八版为例，新版分期由全球的多家中心参与，北京大学肿瘤医院也是参与中心之一，由于存在难以调和的异质性因素，，因此将食管癌的TMN分期分成了临床分期（c分期），病理分期（p分期）以及诱导治疗后的再分期（yp分期）三套系统。可见这其中存在的巨大争议和缺乏有效的术前评估，或者疗后再分期的诊疗手段，这是目前在食管癌领域中亟待解决的一个重要问题。因为这个的问题决定了下一步我们多学科综合治疗策略，内科、外科、放疗科需要在一起商议，何为可切除食管癌？何为不可切除食管癌？哪些食管癌病人能从这个新的分期系统当中获益？即便是谈到纯外科的一个专业术语“何为可切除(resectable)”，在不同的胸外科医生之间仍然存在着很大的分歧。其他瘤种，比如说胰腺癌，对于临界可切除（borderline resectable）的具体界定，在学会和行业内大家已经有共识，以CT影像作为临界评估标准，哪些动脉或哪个节段受侵之后是不可切除，哪些是可切除。而对于食管癌，因为解剖分段不同，病变的位置也不同，何为可切除，何为不可切除，东西方存在很大的争议，也是目前阻碍食管癌领域外科、内科、放疗科进行多学科交融的一个瓶颈。  

杨弘教授：

      晓征教授讲的这个也是一个很突出的问题，因为我们自己中心开展的NEOCRTEC 5010的研究，我们入组的叫做潜在可切除的病人，也是局部晚期。总的特点就是区域淋巴结考虑是有转移的，或者是可切除的T4的病人，那就是一个N positive或者是T4aN0或者是T4aN+的患者，那这个其实跟西方在定义局部晚期的患者是有区别的，西方定义的局部晚期，T2以后无论N0或者N1都认为是局部晚期的，那我们中国学者认为N0的患者，T2N0、T3N0，手术就可以达到根治的效果，可能单纯手术就能取得一个很好的预后，而不太推荐用术前放化疗。外科大夫一开始接触术前放化疗，最大的担忧是放化疗的毒性，提高了手术的难度，以及术后恢复并发症的增加。那这一点我们也很想听听来自湖南省肿瘤医院的刘志刚教授的意见。您如何评价NEOCRTEC 5010的研究？还有术前放化疗如何配合手术，才能够真正的给患者带来获益？

刘志刚教授：

      首先非常感谢杨弘教授的邀请。这个问题我想有两方面，第一个就是新辅助治疗在食管癌里面的应用，大家知道食管癌新辅助治疗，包括化疗、放化疗。首先非常恭喜傅剑华教授跟杨弘教授团队上个月发表在JCO的文章，这是第一个在中国的局部晚期食管鳞癌里综合治疗模式的探讨。刚才晓征教授也讲了，中国的食管癌跟欧美的食管癌有巨大的生物学行为的差异，不管是病理还是生长的位置，还是转移的模式。其实大家可以回顾之前欧美的研究，包括FFCD 9901的研究，包括CROSS研究，一个是相对比较早期的患者，一个是相对比较晚期的患者，在CROSS研究里面它其实是拿到OS获益的。但是大家知道，这个研究只有20%的患者是鳞癌患者。所以我也经常学习杨弘教授这篇文章，因为这是第一个在中国人群里多中心的大样本的验证的可能改变临床实践指南的研究。我们中心也做了大概三四十例的新辅助放化疗加手术的治疗模式，这个需要外科医生和放疗科医生有非常好的配合，才能够把这件事情执行下去。当然还有一个学习周期的问题，就是外科大夫一开始可能会碰到一些问题，怎么去处理？接下来怎么样开展，患者的接受程度，这都需要在以后的工作中更多的探讨。

      第二个问题，也是小田教授提到的，哪一部分患者适合做这个新辅助治疗？从FFCD 9901研究，我们看到早期，I、II期的，放化疗+手术综合治疗其实是没有生存获益的。我们现在都是通过影像学来判断局部晚期，我们现在也是通过临床分期去判断这个患者是否是潜在可切除的。我也关注到，傅剑华教授团队也做了很多分子生物学的研究，包括microRNA的、包括mRNA的，来预测这个患者新辅助放化疗后是否达到病理完全缓解pCR这样的一个模式。我也在想接下来研究方向的问题，我们做新辅助放化疗的目的就是追求pCR，因为这样的患者才能有可能得到根治。怎么样去预测患者是否能达到pCR，这部分pCR患者是不是一定要做手术，或者可以做根治性放化疗，这个都是接下来可以探讨的问题。当然现在还有免疫治疗，在食管癌的新辅助治疗是不是也会有一席之地？接下来我觉得傅剑华教授团队肯定会开展很多的临床研究来验证这一点。

杨弘教授：

      就像三位教授讲的，目前有一个必然的趋势，就是大家越来越接受新辅助治疗，而且大家都认可对于局部晚期的食管癌来说，单纯手术它的预后现在是不令人满意的，要进一步提高这部分患者的获益，必须要依赖综合治疗！

      综合治疗，像新辅助放化疗跟新辅助化疗，虽然我们中心联合全国8家中心一起做出来的5010研究，证实新辅助放化疗对比单纯手术是有明确的获益的，当然新辅助化疗也有他自己的循证医学证据，就是主要是日本的JCOG 9907的研究证实了新辅助化疗优于辅助化疗，所以在日本的学者里面，他们不做新辅助放化疗，而是做新辅助化疗！

      在我个人看来，局部晚期的患者只要采取新辅助治疗，患者都会有获益。具体采取化疗还是放化疗，我认为目前来说，在国内推广的过程中，主要影响因素还是它的中心有怎么样的团体，有怎么样的习惯，怎么样的平台。国内顶尖的肿瘤专科医院的团队可能开展新辅助放化疗会更有信心、更有把握。但是我国幅员辽阔，又是食管癌高发，在其他地区如何运用新辅助治疗，到底是放化疗，还是化疗，可能很多医生在选择的时候都有他自己的一个考量。我也想请各位教授分享一下，在新辅助治疗，无论是放化疗或者是化疗，具体的实施过程中，我们应该注意哪些环节呢？

张小田教授：

      其实我还有点想再回到刚才那个topic，还有点意犹未尽。因为我想就是我们现在针对的是一个相对晚期的食管鳞癌，我自己想补充的一点是，PET-CT不是食管鳞癌的常规分期手段，但对于相对晚期，特别是判断接受根治性手术的人群，至少比胃腺癌有更强烈的推荐。因为很多小的淋巴结很难定性，尤其是在治疗之后，准备手术的时候再去定性，可能就更加困难。所以基于临床实践的可操作性，部分人群中我选择胸部增强CT联合PET-CT。在胸腹盆增强CT推荐之外，PET-CT在哪一些人群当中可以考虑稍微积极一点的应用，我觉得需要根据实际情况来定。但是如果是相对分期晚一点，要更积极地采取一些术前的治疗手段的话，我想去明确一些食管胸下段的鳞癌会不会伴有锁骨上的淋巴结转移，这个淋巴结可能查体也查不到，CT也看不到，那么这样的例子临床都是有的。对于其他部位，我还看到过有些医生通过腹部B超做分期检查，这样其实是很欠缺的，因为鳞癌的侵袭性和转移性的生物学行为都很恶，所以我们今天要跟我们广大医生们沟通的分期检查里边，至少要做到腹部增强CT。这是关于分期我第一个想补充的。

      第二，关于分期第二个想补充的，就是我们诊断鳞癌，这是必须的一个金标准，因为有时病理报告为低分化癌，需要鉴别腺癌、神经内分泌癌等。除此之外，鳞癌现在没有像胃腺癌一样，像肠癌一样常规要求去检测基因突变、Her2过表达，但是随着这些新型药物的出现，靶向药物也好，免疫治疗药物也好，我相信在有条件的情况下，我们应该去做这些免疫组化、基因检测，包括微卫星、包括PD-L1、包括Her 2，但是在不常规开展的单位里边，我们要不要去做这些？刚才杨弘教授也提到了，各个地区差异很大，但是我们最基本要做到的是，要保留好足够的组织标本，在有条件的情况下，去开展新辅助治疗的药物临床研究的中心做检查。我觉得我们刚才所提到这几个bio-marker是有必要的，因为它至少可以帮助我们选择一些新辅助药物，目前有进行中的抗EGFR单抗、PDl单抗等在晚期食管癌、局部进展期食管癌的临床研究。

      第三，我想请教的还是刚才晓征教授提到这个问题，胸下段鳞癌有锁骨上淋巴结转移，在技术上可切除，作为一个内科医生，在未来究竟是要把它当成一个可根治、可切除的情况，还是因为这一部分病人生物学行为太差，虽然理论上可根治、可切除，但是实际临床实践达不到这么好预后，我们需要筛选患者。这是N的问题。第二个是T4b的问题，我特别想听一听外科医生的意见，像这一部分人群，我们如果把它当成可能根治、可能切除的人群需要强烈治疗，还是这部分病人太差了，即便经过强烈治疗也很难根治，那可以相对温和。这对判断治疗策略会有影响。

杨弘教授：

      谢谢小田抛出来这个问题。小田教授确实是与时俱进，因为我是昨天才从维也纳的ISDE国际食管疾病大会回来，这次大会里面有1/4的议题是讨论小田教授讲的这个topic。就是这种已经是T4b的病人，或者是锁上转移的病人，这些以前认为是手术没有疗效的患者、不可根治的患者，。现在有很多的研究，比如日本的COSMOS研究，以及JCOG正在开展的III期临床研究，采用新辅助化疗后，或者根治性放化疗以后，再用挽救性手术，能否提高这部分患者的预后？这个在我们中国之前可能很多还是临床经验的积累，个案的报道，但这会是接下来五年国际上一个重要的一个研究方向。

那像北肿康教授所在的陈克龙教授团队，对一些更加晚期的患者运用新辅助化疗以后再采取手术积累了很多宝贵的经验，那请您来分享一下。

康晓征副主任医师：

      谢谢杨教授。张小田教授的这个问题也是困扰着我们所有食管癌相关专业（外科、内科、放疗科）医生的一个共同难题。我们北京大学肿瘤医院胸外一科团队一直以来践行着诱导化疗联合手术治疗，即使在很多同行当中认为是很棘手难治性病例当中，也能获得一定的成功，我也想发表一些我的观点，希望能够得到在座各位的评论和批评。

      我结合张小田教授和杨弘教授刚才提到的这个问题，如何给病人选择一个即适合又能改善预后的治疗策略？这关系到每一个医生都要权衡的诊疗成本有效性分析（cost effective analysis），也就是治疗给病人带来的益处和给病人造成的损伤，如何达到平衡的问题。那么无论在刚才杨弘教授提到的诱导治疗方法是选择诱导放化疗还是诱导化疗？还是张小田教授讲的T4b期病人经临床评估为不可切除，这样的病人该不该选择积极的综合治疗模式？我的个人见解，需要综合考量三方面：第一点，肿瘤经诱导治疗后能不能缩小，将不可切除（unresectable）变为可切除（resectable），或者将可切除（resectable）变为可根治性切除（R0），其中把握更大的是前者，即实现降期。那么谈到诱导疗后降期的病理肿瘤退缩评估（简称肿瘤退缩tumor regression），现在很多学者认为肿瘤退缩可作为远期预后的一项替代指标，但同时也有反方声音，在美国国家癌症数据库NCDB（National Cancer Database）的回顾性数据中，食管癌经诱导放化疗实现了很高的肿瘤退缩率，但是长期随访的生存分析结果发现，这种较高的肿瘤退缩率优势并没有最终直接的传递给远期预后。那么这中间什么损耗了这个优势？目前尚无从而知。第二点，这里我想谈的是，一方面，是综合治疗带给病人的生存获益，另一方面，病人能否耐受更积极的多学科综合治疗，也是需要权衡的问题。因此，在这一点我们团队一直以来坚持围治疗期营养管理，包括诱导治疗期间及围手术期间，积极指导病人进行肠内营养支持治疗，在病人接受诱导治疗的同时，保证病人的营养深入，进而改善病人的抗肿瘤治疗耐受性，减轻诱导治疗的毒副作用。第三点，诱导治疗开展受到制约的另一个因素还有食管癌多学科团队的协同，在不同的食管癌诊疗中心，诸如外科、内科及放疗科的治疗技术水平，外科与放疗科、内科等专业之间相互的知识理念交融及深入，均会使综合治疗疗效受到很大的影响。所以在以中肿为代表的中心，诱导放化疗已经是国际领先，外科可以很安心地开展诱导放化疗后的根治性外科治疗，而于此同时在其他中心多个学科之间还需要更多的时间相互了解。所以我的观点，如何选择治疗可以让病人获益，受到主刀医生、患者本人和我们多学科团队协同的多重因素的影响。

杨弘教授：

      我们请刘教授再讲一下，因为你们中心是5010团队以外的，但确实已经可以很成熟地开展术前放化疗。你认为最关键的是什么？

刘志刚教授：

      我个人觉得，放疗科跟外科的衔接是非常的关键。外科教授的担当，对我们开展这样的治疗模式是非常关键的。然后我想补充一点，我非常期待杨弘教授这个研究的后续报道。因为我们提高了pCR，提高了R0切除率，究竟后面的复发和转移模式是怎么样？是局部复发，还是区域复发，还是远处转移？这个决定了我们后续治疗模式的改变。因为我们把局部做得很好，但是癌症转移是一个非常关键的因素，所以非常期待杨弘教授后续的报道。

张小田教授：

      我想补充一点。我一直也在思考，手术、放疗、化疗这三件事情同时在一个团队里边、一个医院里边开展，难度还是挺大的。所以是不是我们一定要这样做？如果作为第二选择，是不是也可以？因为毕竟还要考虑每个地方的实践水平。从这个角度来说，首先胃的手术比食管好做，肠的手术比胃还要好做，所以是不是也允许我们医生有一个学习的曲线？意思是说，我们可以从药物治疗这一步去扩展到放化疗。我为什么这么讲？因为我们可以这样来比较，假定术前的化疗或者术前的药物治疗可以用到足够强，两药之外，可以上三药，三药还可以联合靶向，先不考虑安全性的话，它跟放化疗之间谁优谁劣，现在是不知道的。

      但是鳞癌比较特殊，我觉得整个治疗过程当中，尤其是针对我们今天讨论的人群，放疗还是有非常重要的价值。如果一定要考虑放疗，那么理论上讲，术前会比术后的耐受更好一点。但是现在不能一步到位，而且没有充分的证据认为放疗加化疗一定就会优于精准筛选之后的药物治疗，所以我觉得还可以多一个选择，就是术前的药物治疗。那么在未来，我个人会希望我们能把局部晚期的人群再分一分。分出来一部分更需要药物治疗的人群，因为它毕竟是一个播散性的疾病，在风险比较大；还有一部分病人更需要放射治疗，因为放疗也增加了手术难度，或者说部分病人的放疗是不是可以稍微往后放一放。总之我觉得这个问题还比较难，不同的地区应该结合自己不同的情况去开展力所能及的临床研究，这样比较容易在当地推进！

杨弘教授：

      感谢各位交专家的分享，我总结一下大家取得共识的三点：一是食管癌的治疗前分期相当重要，必须要搞清楚分期；第二对局部晚期的食管癌，目前我们认为还是考虑淋巴结有转移的或者T4a的患者采用新辅助治疗，相对直接手术会给患者带来更多的获益，具体采用什么样的治疗，各个中心应该依据自身的具体情况来决定；第三点就是食管癌的综合治疗还有很大的空间，还有很多的机会，有待大家去研究、去提高、去取得更多的成果，也希望更多的多学科同道能够加入我们食管癌综合治疗的研究和治疗团队，谢谢大家。