华山医院神经内科 认知障碍亚专业组

       2019年即将结束，柳叶刀杂志聚焦年度痴呆领域最重要的进展：（1）载脂蛋白E (APOE)基因；（2）TREM2及炎症机制；（3）多重干预策略调控危险因素；（4）诊断和治疗新进展，展开述评。

载脂蛋白E

      众所周知，APOE基因的遗传学研究一直处于核心地位。一项病例报道中，一名携带早老素1 (PSEN1)基因突变的女性，有别于其他PS1突变者，该患者直至70多岁才出现轻度认知损害。科学家发现，这很可能由于其在APOE基因上同时携带罕见的Christchurch纯合突变，降低了APOE与硫酸肝素蛋白多糖结合的能力，成为未来防治痴呆的潜在靶点。这一发现可能会打破淀粉样蛋白级联反应，将对未来的痴呆防治产生深远影响。

小胶质细胞有望成为AD研究突破点

      新近一项研究表明，小胶质细胞可能是触发AD病理改变的关键点。研究人员使用tau蛋白突变小鼠来研究APOE、小胶质细胞和神经退行性变的相关性，发现：APOE主要通过小胶质细胞来触发神经退行性变；在没有小胶质细胞的情况下，小鼠免于神经退行性病理改变。

TREM2及炎症机制

      谈到炎症机制，必须提及近年热点TREM2。TREM2基因上的触发受体编码小胶质细胞的表面受体，在小胶质细胞功能中起着至关重要的作用，TREM2的罕见变异会大幅增加晚发散发性AD风险。可溶性TREM2存在于脑脊液中，与阿尔茨海默病患者脑脊液中的磷酸化tau蛋白有关，提示TREM2不仅与罕见遗传性痴呆有关，还可能通过免疫机制与与阿尔茨海默病有关，免疫修饰有望成为痴呆防治手段之一。

另一项研究发现血管炎症在认知障碍和痴呆中可能发挥作用。食用高盐饮食的老鼠会出现认知障碍，高盐饮食导致IL-17释放、阻碍脑血管系统产生NO，后者与微管tau功能障碍和不稳定性有关。通过逆转缺氧，tau异常及认知障碍都得以缓解。

多重干预策略调控危险因素

      SPRINT MIND试验的报告被列为年度最重要成果。该试验提示：强化降压（即将收缩压控制在120 mmHg以下），与5年后心血管疾病和全因死亡率降低有关，并可降低MCI和痴呆的风险。

另一项英国研究给痴呆遗传高风险人群带来希望。发现良好的生活方式可降低高遗传风险人群罹患痴呆症的可能性。可见，对血管健康的干预，应当全方位进行，例如坚持体育锻炼、健康饮食和积极控制危险因素，多重干预策略是预防痴呆最有效的手段。

诊断和治疗新进展

      2019年是AD药物研发史上值得铭记的一年，虽然近十年来，有效治疗AD药物的研究均惨遭“滑铁卢”，但是，今年我国原创新药甘露特钠胶囊（GV-971，商品名“九期一”）的有条件批准上市，及Biogen和Eisai将于2020年向美国FDA申请针对早期AD治疗药物aducanumab的生物制品上市许可，均给大家带来了新的希望和期待。

      当告别2019年，昂首迈入新的十年时，让我们致力医学研究，消除痴呆，并在朋友、家人、患者及社区中提倡健康的生活方式。

参考文献

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华山医院神经内科认知亚专业组年终盘点

      2019年华山医院神经内科认知亚专业组在2019年主要聚焦炎症、多重危险因素干预、ATN诊断框架可操作性探讨等。

TREM2及炎症机制

      华山团队在国际上首次报道一个携带罕见新发TREM2纯合突变的额颞叶退行性变汉族家系并进行功能验证，指出在临床工作中对常染色体隐性遗传的非典型痴呆有必要考虑TREM2基因筛查；通过全基因组关联分析研究发现AD的风险易感基因MS4A6A可通过调控神经炎症因子sTREM2的水平参与AD的病理发生。

      炎症因子在轻度认知功能障碍（MCI）和AD的发病过程中起着至关重要的作用。华山团队通过对170项研究进行荟萃分析和系统评价，纳入了45种炎症因子，证实了AD患者外周血hsCRP，IL-6，sTNFR1，sTNFR2等和脑脊液的IL-10，MCP-1，IL -1β等炎症因子的水平较对照组显著升高。与MCI患者相比，在AD患者中观察到sTNFR1和sTNFR2的外周血浓度升高，证实AD和MCI的病理发展过程中存在着炎症因子的水平变化。

多重危险因素与痴呆

      郁金泰教授团队纳入144项前瞻性研究，探讨了糖尿病前期、血糖和胰岛素水平对认知障碍和痴呆风险的影响，研究进一步证实，在尚未达到糖尿病的诊断标准时，糖尿病前期，即出现空腹血糖受损（IFG）和/或糖耐量受损（IGT）时，痴呆的相对风险已然增加。控制血糖水平降低认知功能障碍的发生风险

      丁玎教授领衔的上海老年队列（Shanghai Aging Study），在前瞻性地随访（5.2年）1555名老人后发现，无论是否患有糖尿病，空腹血糖高于6.1mmol/L的老人均较空腹血糖低于6.1mmol/L的老人有更高的累计痴呆发病率，以患有糖尿病且空腹血糖高于6.1mmol/L的老人累计痴呆发病率最高 (log-rank p=0.04)。进一步的分析发现糖尿病患者基线时的空腹血糖每增加1mmol/L，痴呆的发病风险增加51%（HR =1.51，95% CI 1.25-1.82）。提示，控制空腹血糖有助于预防认知损害，尤其是已患有糖尿病的老人。

      上海老年队列发现：有高血压史的人更可能患痴呆（OR= 2.10；95% CI 1.22-3.61）。高血压病程越长患痴呆风险越高（OR= 1.02；95% CI 1.01-1.04）。收缩压每增加10mmHg, OR对应为1.14，95% CI为1.04-1.25；舒张压每增加10mmHg, OR对应为1.22，95% CI为1.02-1.45。高血压病程、收缩压及舒张压与MMSE评分呈显著的负相关。血压管理有助于认知水平的稳定。

      上海老年队列横断面调查3836名50岁以上的社区老人，发现痴呆组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和总胆固醇（TC）水平均低于非痴呆组（p<0.05）。在多因素logistic回归模型中，LDL-C与痴呆呈现显著的负相关(p for trend<0.05)。该研究提示较高的LDL-C水平是痴呆的一个可能保护因素。可见，对认知而言，LDL-C水平过度降低或许未必好。

      上海老年队列前瞻性随访1659名老人5.2年后发现，受教育程度低（<12年）的同时头围也较小（<中位数）的老人，其痴呆的患病风险比是受教育程度高同时头围较大的老人的四倍（OR=4.48, 95% CI 2.47-8.12）。小头围或是罹患痴呆的预测因素。

      上海老年队列基于MRI图像研究发现，基线时年龄相关白质变化量表（ARWMC）评分较高（RR=1.21;95% CI为1.06-1.39）、融合性WMH（RR=3.16;95% CI为1.50-6.64）及腔梗（lacunes）（RR=2.73;95% CI为1.21-6.15）等脑白质高信号指标系认知下降的独立预测因子，脑小血管病可带来沉重的认知负担。

      前瞻性随访（5.2年）1648名社区老人发现，每周进行中到高水平的体力活动（≥10.5个代谢活动当量，MET）与痴呆发病率的下降呈显著相关（HR=0.60；95% CI 0.42-0.85）。10.5个MET约等于打太极3小时或跑步1.5小时的能量消耗。老人进行中等以上水平的体力活动有助于减轻痴呆的疾病负担。

      郁金泰教授团队采用荟萃分析方法总结得出帕金森病认知功能受损9大可调控因素，包括姿势不稳-步态障碍、幻觉、直立性低血压、饮酒、吸烟、以及合并糖尿病、脑血管病等血管性疾病等，为痴呆症与帕金森病认知障碍的预防方法提供线索。

ATN诊断框架可操作性探讨

      2018 年，NIA-AA 委员会提出了最新的 AT(N) 研究框架，将 AD 定义为一个生物学整体，AD 的诊断可以完全依赖于生物学标记物，而临床症状仅用于评价疾病的临床进程和严重程度。2019年是应用队列研究全面评价AT(N) 研究框架临床操作性的一年。郁金泰教授团队首先通过临床纵向队列研究数据探讨和检验了NIA-AA委员会AD的AT(N)研究框架的科学性和临床实践操作的可行性，发现在老年人群中AT(N)生物标志物异常的比例很高，可用于AD的早期诊断并预测临床进展；不论在认知功能正常（CN）还是MCI人群中，三种生物学标记物均异常（A+T+N+）的人群，其认知功能减退及脑萎缩速率比三种生物学标记物不全异常的（A-T-N-,A+T-N-以及 A+T+N-）均明显增快；在认知正常的老年人群中，A+T+N±人群在短期内有更高的向 AD 前驱认知受损症状的转化比例；在轻度认知功能受损的人群中，A+T+N+的患者比 A+T±N−患者在短期内有更高的向痴呆转化的风险。Jack CR Jr教授应用Mayo Clinic的队列也证实了AT(N) 研究框架的科学性和临床实践操作的可行性，并得到了类似的结论。

参考文献

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