论坛报： 

心肌病，尤其是肥厚型心肌病（HCM）的治疗进展近年来受到了广泛关注，能否请您介绍下玛伐凯泰针对的oHCM患者目前临床治疗上的需求及EXPLORER-CN研究开展的背景？

张抒扬教授：

HCM主要是由于编码肌小节相关蛋白基因致病性变异导致的、或病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病，左心室壁受累常见，需除外其他心血管疾病或全身性、代谢性疾病引起的心室壁增厚^[2]。HCM全球患病率约1/500，根据流行病学数据，我国经年龄和性别校正后的患病率约为80/10万^[3]。

HCM患者的常见症状包括劳力性呼吸困难、疲乏和运动耐力下降、胸痛等，严重影响生活质量。在其疾病进展过程中存在发生心律失常、晕厥、心力衰竭或猝死的风险。40岁以下诊断HCM的患者到60岁时超过70%发生不良临床事件^[4]。HCM根据LVOT压差是否≥30 mmHg分为梗阻性（oHCM）和非梗阻性（nHCM）两大类型。oHCM患者发生死亡及心衰等不良临床事件的风险高于nHCM患者。

有症状的oHCM的传统治疗药物以β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）为主，虽然这些药物可以部分改善患者临床症状，但并非作用于HCM疾病的病理生理机制本身，疗效不确定，临床证据有限，主要基于经验使用，缺乏随机对照临床试验支持，且部分患者由于血压、心率等不良反应无法耐受。对于有指征的严重oHCM患者，可以考虑室间隔减容术（SRT），国内近年也有一些创新术式的开展，但总体来说国内开展相关手术的医院及专业人员非常有限，且手术存在一定的并发症风险。综上所述，HCM疾病负担高，严重影响患者生活质量且缺乏有效治疗手段。站在临床医生的角度，我们迫切希望涌现出创新药物给这些患者的治疗带来曙光。

在此背景下，玛伐凯泰作为全球首创（First-in-Class）的选择性心肌肌球蛋白变构抑制剂受到了高度关注，它通过选择性降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性，可逆地抑制肌球蛋白-肌动蛋白横桥的过量形成，同时促使整个肌球蛋白群体转向节能的超松弛状态，从而抑制心肌过度收缩、改善舒张顺应性及能量代谢。

截至目前，玛伐凯泰在全球范围内已开展了二十余项临床研究。其中，Ⅲ期研究EXPLORER-HCM是迄今为止全球HCM药物治疗领域发表的最大规模的安慰剂对照、随机临床试验，证实了玛伐凯泰治疗在oHCM患者中显著减轻LVOTO，改善运动能力、临床症状和健康状态，提高患者生活质量，且具有与安慰剂相当的良好的安全性与耐受性^[5]。

基于靶向罕见的目标治疗人群，美国食品药品监督管理局（FDA）授予玛伐凯泰“孤儿药”认定。基于oHCM患者巨大的未满足的需求及EXPLORER-HCM鼓舞人心的研究结果，玛伐凯泰分别于2020及2022年获得美国FDA及国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）“突破性疗法”认定，用于治疗有症状的oHCM。但由于中国并没有参与EXPLORER-HCM研究，玛伐凯泰缺乏在中国人群中的数据，因而我们设计、开展了EXPLORER-CN研究，以进一步评估玛伐凯泰在中国oHCM患者中的疗效和安全性。

 论坛报： 

作为EXPLORER-CN研究的牵头研究者，能否请您介绍下研究设计初衷及亮点？

张抒扬教授：

EXPLORER-CN研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床注册研究，纳入中国12家中心81例有症状的oHCM患者（静息或Valsalva LVOT峰值压差≥50 mmHg，NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅲ级）。所有患者按2:1的比例随机分配至玛伐凯泰组和安慰剂组（玛伐凯泰治疗组：54例，安慰剂组：27例），在双盲状态下接受玛伐凯泰或安慰剂对照治疗30周。在30周双盲安慰剂对照治疗期后，所有符合条件的患者进入延长治疗期，继续接受48周的玛伐凯泰治疗。玛伐凯泰的起始剂量为2.5 mg，每日一次，后续根据给药前血药浓度、中心实验室判读的左心室射血分数（LVEF）和Valsalva LVOT峰值压差进行剂量调整。

图1 EXPLORER-CN研究设计

在全球EXPLORER-HCM研究基础上，中国的研究者、申办方经过多次讨论，征询了监管机构意见，结合国内HCM患者的实际情况，在EXPLORER-CN的研究设计上主要做了如下改良和优化^[6]：

第一，EXPLORER-CN的主要疗效终点是从基线到第30周Valsalva LVOT峰值压差的变化。LVOTO是oHCM的关键病理生理特征，与患者的症状、并发症和预后相关。在几项大型研究中，LVOTO也与全因死亡率、HCM相关死亡率和心脏性猝死风险增加有关。因此，LVOTO缓解是oHCM重要的治疗目标，治疗后LVOT峰值压差的改变是极具临床意义的研究终点。在我们的研究中，对于主要终点的评估选择了Valsalva动作激发的、而不是运动激发的LVOT峰值压差，主要是基于中国的临床实践，从可行性方面进行的考虑，同时Valsalva动作也是国内外指南推荐的激发方式之一。当然对于研究中心统一的指导及培训、中心读图等措施，也很好地确保了主要终点评估的一致性及准确性。

第二，与EXPLORER-HCM研究和美国FDA批准的玛伐凯泰使用剂量相比，EXPLORER-CN研究的剂量滴定方案使用了较低的玛伐凯泰起始剂量，为2.5 mg，每日一次，在研究期间不能耐受2.5 mg的受试者允许减量至1 mg。考虑到此前尚未在中国HCM受试者中使用玛伐凯泰治疗，并且中国人群CYP2C19慢代谢比例较高、平均体重较低，因此，在EXPLORER-CN研究中我们根据个体药代动力学或药效学参数，通过滴定至每位患者的最低有效剂量来优化安全性，同时最大限度地减少不良反应。尽管起始剂量较低，但本研究自第4周起即观察到玛伐凯泰在减少LOVTO方面的早期获益并持续改善至30周，与全球研究结果相一致，证明在中国oHCM患者中小剂量起始同样有效，并未影响疗效。

EXPLORER-CN研究中，入组患者平均年龄约52岁，几乎所有患者在基线时均接受了HCM背景治疗。大多数（88.9%）使用β受体阻滞剂，7.4%的患者使用CCB（维拉帕米或地尔硫䓬）。静息状态下和Valsalva动作激发的LVOT峰值压差显著升高，分别为75 mmHg和100 mmHg左右。

EXPLORER-CN的主要疗效终点分析显示，与安慰剂相比，接受玛伐凯泰治疗的患者在Valsalva LVOT峰值压差上表现出显著改善，自治疗第4周起即可观察到，并在研究治疗期间持续改善。亚组分析结果显示，玛伐凯泰治疗在各亚组中均显示出一致的获益，包括性别、年龄、基线NYHA分级、CYP2C19代谢型以及是否合并使用β受体阻滞剂。

图2 EXPLORER-CN研究的主要疗效终点

图3 EXPLORER-CN研究各亚组分析结果

此外，对比安慰剂组，玛伐凯泰组在所有的次要疗效终点上均显示出改善。在第30周时，玛伐凯泰组中观察到NYHA分级较基线改善至少1级的患者有59.3%，而安慰剂组中仅有14.8%。其中，玛伐凯泰组有44.4%的患者NYHA心功能分级达到Ⅰ级，而安慰剂组中仅有3.7%。与安慰剂组相比，玛伐凯泰组在心脏生物标志物方面的改善也更明显。第30周时，玛伐凯泰治疗后N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）较基线的降幅比安慰剂组高82%，高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTnI）的降幅较安慰剂组高66%。此外与安慰剂相比，玛伐凯泰治疗组通过心脏磁共振评估的左心室质量指数（LVMI）明显降低，第30周时组间平均差异为−30.8 g/m²。

图4 EXPLORER-CN研究的次要疗效终点（NYHA心功能分级）

图5 EXPLORER-CN研究的次要疗效终点（心脏生物标志物）

在安全性方面，玛伐凯泰组和安慰剂组治疗期间不良事件（TEAE）发生率相似，所有严重不良事件均被判定为与研究药物无关。在研究治疗期间，未发生导致给药中断、终止治疗或提前终止研究的TEAE，没有患者发生LVEF<50%。玛伐凯泰治疗在中国oHCM患者中耐受性良好，并表现出与既往研究一致的安全性特征。在中国oHCM患者中未观察到新的安全性信号。

EXPLORER-CN研究主要疗效终点达到显著性统计学差异，所有次要疗效终点均观察到全面改善，同时证实了玛伐凯泰在中国oHCM患者中良好的耐受性和与既往研究一致的安全性，为玛伐凯泰在中国oHCM患者中的疗效和安全性提供了有力的证据，有望成为中国oHCM的新治疗选择，具有重要的临床价值和治疗意义。

EXPLORER-CN研究目前已同步发表于心血管领域的顶级杂志《JAMA Cardiology》上，同时，克利夫兰诊所HCM中心主任Desai博士也在述评中对该研究给予了高度肯定。Desai博士指出^[6]，尽管在EXPLORER-HCM和VALOR-HCM研究的数据支持下，玛伐凯泰现已被批准在北美、欧洲、拉丁美洲和澳大利亚的许多国家用于临床治疗有症状的oHCM患者，但在亚洲患者中，使用玛伐凯泰的临床和试验数据很少。EXPLORER-CN研究丰富了亚洲患者的使用证据。同时，该研究使用较低剂量（1 mg和2.5 mg）的玛伐凯泰（特别是在CYP2C19慢代谢和体重指数较低的患者中），并未对主要结果产生显著影响，而且没有由于LVEF降低而导致的暂时或永久停药，这很可能与较低的使用剂量有关。这一发现也有助于指导玛伐凯泰在全球的临床实践。

同时，在今年ESC大会上发布的《2023 ESC心肌病管理指南》中HCM药物治疗部分新增了对玛伐凯泰的推荐，指出在合并LVOTO的HCM患者中，心肌肌球蛋白ATP酶抑制剂玛伐凯泰可以在使用超声心动图监测LVEF的指导下，滴定至最大耐受剂量，与β受体阻滞剂或非二氢吡啶类CCB联合使用（Ⅱa，A），或作为替代治疗方案（Ⅱa，B）^[7]。这也是该指南中唯一给予A级证据的药物治疗推荐。

我们惊喜地看到，国内外多项研究的开展和权威指南的推荐不断丰富着玛伐凯泰的实践证据，期待玛伐凯泰在中国上市以后可以积累更多的临床治疗证据，不断提升指南推荐级别。

罕见病又称“孤儿病”，是指发病率极低，患病人口数量极少的一组临床异质性疾病。当前我国罕见病面临的困境主要包括以下几个方面：第一，罕见病漏诊误诊率高，诊断难度大，缺乏快速诊断的方法；第二，罕见病确诊后缺乏有效的治疗药物；第三，部分罕见病虽有药可治，但药品尚未在国内上市、未获批罕见病适应症或未被纳入医保。

在众多罕见病之中，HCM的治疗始终存在巨大的未被满足的需求，半数以上的患者认为目前的治疗对改善其生活质量的帮助十分有限。如前面提到，目前该领域的重大创新就是是全球首创的心肌肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰，已经在多项国际研究及在中国患者开展的EXPLORER-CN研究中证实了其疗效和安全性，该药物目前在中国监管机构上市审评过程中，我们期待其尽早惠及中国患者。此外，氯苯唑酸，一种被证实能够降低转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）心衰患者死亡率的药物，通过得益于我国政府“加快罕见病药物审评审批”的政策和专家的共同努力，在美国获批后一年就在中国上市。同样由北京协和医院牵头开展、全国多家医院参与的氯苯唑酸治疗中国ATTR-CA患者的疗效和安全性的Ⅳ期观察性研究正在进行中，我们也期待取得令人振奋的结果。

近年来，国家和政府高度重视罕见病的诊疗工作。国家卫生健康委成立了罕见病诊疗与保障专家委员会，建立了全国罕见病诊疗协作网。北京协和医院是国家卫生健康委指定的全国疑难重症诊治指导中心、疑难重症及罕见病国家重点实验室、国家转化医学中心、国家罕见病质控中心及全国罕见病诊疗协作网唯一的国家级中心等国家级罕见病诊疗研究平台，与全国同道共同推动我国罕见病临床及研究成果转化的发展，惠及罕见病患者。

其中，依托国家重点研发计划精准医学专项“罕见病临床队列”项目、由北京协和医院联合国内19家顶尖医院建立的首个统一标准的国家罕见病在线注册登记平台（NRDRS，www.nrdrs.org.cn）于2016年成立，经过近几年的发展，目前已涵盖病种188个（其中包括罕见心肌病），注册病例数接近7万，全国共有448家医院参与罕见病病例登记工作，登记病例信息60.5万条，登记医院完全覆盖了全国31个省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团（未包含港澳台），为中国罕见病构建了超大型、多中心、多病种的临床数据库和生物样本库，也为我国罕见病的临床研究、发病机制探索、新兴治疗药物研发提供有力支持。

在全社会的共同努力下，罕见病药物的可及性与可负担性均得到有效提升，诊疗手段和医疗保障机制日益完善。更多的罕见病药品被纳入医保，可用药物不断增加，病种覆盖范围逐渐扩大，越来越多的罕见病患者摆脱“无药可用”的困境，临床医生的用药经验也日渐丰富，识别、诊断及治疗罕见病的能力也不断增强，罕见病整体诊疗水平得以进一步提升，越来越多的罕见病患者从中获益。

道阻且长，行则将至。我们相信，在社会多方的共同努力下，罕见病可防、可诊、可治一定会越做越好，罕见病患者的希望之光必将洒满前行之路。

参考文献：

[1]Zhuang Tian, Shuyang Zhang; Effect of Mavacamten on Chinese Patients With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: The EXPLORER-CN Randomized Clinical Trial.JAMA cardiology 2023 Aug 28;

[2]中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023[J].中国分子心脏病学杂志,2023,23(01):5115-5149.

[3]Zou Y, et al. Prevalence of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy in China: a population-based echocardiographic analysis of 8 080 adults[J]. Am J Med, 2004, 116(1): 14-18. DOI: 10. 1016/j. amjmed. 2003. 05. 009.

[4] Ho CY, et al. Genotype and Lifetime Burden of Disease in Hypertrophic Cardiomyopathy: Insights from the Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe). Circulation. 2018 Oct 2;138(14):1387-1398. 

[5]John A Spertus, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): health status analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet (London, England) 2021 06 26;397(10293):2467-2475

[6]Milind Y Desai; Mavacamten for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy in China.JAMA cardiology 2023 Aug 28; doi:10.1001/jamacardio.2023.3045

[7]Elena Arbelo, et al. ESC Scientific Document Group; 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies.European heart journal 2023 Aug 25;