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【引用本文】刘亮,王文权,楼文晖.未来提高胰腺癌临床诊治效果的十大方向[J].中华外科杂志,2022,60(1):10-16.
胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤,在全球癌症发病率及病死率均出现下降的大背景下,胰腺癌的病死率却“逆势上扬”,2030年或将成为全球第二大致死性癌症,严重威胁人类生命健康。
近10年来,胰腺癌的临床诊治有所进步:多学科协作已成为一种临床常态,贯穿于患者诊治的始终;术前治疗和微创手术的蓬勃开展,一定程度上提高了患者总体生存及主观感受;精准及综合治疗策略的初步尝试,有望成为未来胰腺癌诊治的突破方向。
未来10年,胰腺癌诊治工作任重而道远:需进一步巩固和验证现有探索,力图在理念和技术上形成突破,提高患者生存获益,并改善生活质量,使胰腺癌达到“可防可控”的基本要求。
本文对未来胰腺癌诊治面临的问题、挑战及发展方向做出了展望,前面已经发布了前半部分[刘亮教授:未来提高胰腺癌临床诊治效果的十大方向(上)],本篇为此文的下半篇。
六
建立更大规模、统一管理、实时更新的胰腺癌数据库或信息支撑系统
建立完善的肿瘤数据库将为研究肿瘤发生发展机制,提高临床诊治水平产生深远影响。
目前已经构建的肿瘤数据库分为两种类型:
(1)肿瘤临床资料数据库:如1973年美国率先建成的全球最大的癌症数据库——SEER数据库。其收集了约30%的美国人口的癌症诊断、治疗和生存数据,是美国肿瘤学实践的独特研究资源。中国亦于2001年建成“中国肿瘤防治数据库”,并于2017年建成了国内首个共建共享的胰腺疾病信息平台——中国胰腺疾病大数据中心。此类数据库的建立为胰腺癌流行病学监测、诊治过程及疗效评估提供了大量循证医学数据。
(2)肿瘤生物信息学数据库:分为综合性肿瘤数据库、肿瘤基因组数据库、肿瘤DNA甲基化数据库、肿瘤转录组数据库、肿瘤蛋白组数据库、肿瘤相关基因的数据库、肿瘤与药物数据库等7类,包括各类型肿瘤基因组中的单核苷酸多态性、拷贝数变化、甲基化,以及基因融合、基因、microRNA和蛋白表达等信息。
未来针对胰腺癌数据库的建设需要做到:
(1)扩大数据库的规模,实现资源的共享和共建:将来源于更多中心的每例患者资料纳入数据库监控,实时跟踪其诊疗过程;同时完善数据库的多样性,将临床信息与生物学大数据进行整合和挖掘,扩充包括生物学样本库、生物学信息数据库和知识库的建设。
(2)扩大数据变量并实时更新,通过人工智能技术的管理,形成一个包括患者全病程的多维度信息,涵盖诊断、治疗及随访全过程的专病生态信息化链条。
(3)建立新的算法,提高数据开发能力,利用算法实现胰腺癌数据库与临床指南、诊疗规范之间的连接,为制定和更新行业标准提供数据支撑。
七
改造和创新胰腺癌模型,以指导临床工作
与体外细胞株相比,建立与人类胰腺癌相似的体内模型更有利于探索胰腺癌发病机制和制定治疗策略。既往常用的胰腺癌动物模型有:BOP化学诱导产生的金黄地鼠模型、异位或原位种植的鼠源性或人源性模型、Kras单一突变或联合TP53突变的KC 或KPC基因工程模型。近年来,人源肿瘤异种移植模型(PDX模型)和胰腺癌三维“类器官”培养系统更是成为胰腺癌有效药物筛选和评估的工具。
未来胰腺癌模型发展的方向:
(1)进一步提高模型的人源化特征,最大限度地模拟人胰腺癌的发生发展及生物学特性,同时兼顾最具组织学特征的微环境表型,更加深入地研究胰腺癌的克隆演化、分子特征及发病机制。
(2)现有模型仅体现胰腺癌的瘤种特征,缺乏对其分子分型的进一步细化;同时建模过程是“时空固定”的,不能随疾病进展而实现实时的“亚型转化”。因此,需要构建更为精细的具有不同分子亚型特征的胰腺癌模型,并且探讨不同疾病进展阶段表现出的多元化生物学表型和特征,开发出更具针对性的靶点或药物。
(3)提高模型的临床适用性:以模型为载体,结合临床数据、基因组图谱及药效数据等综合指标筛选敏感药物,个体化应用于胰腺癌患者;并依据治疗过程中的病情演化调整用药方案,提高临床治疗的成功率。
八
扩大外科手术在胰腺癌诊疗中的价值
未来外科的发展方向在于:提高安全性,普及微创化,增加获益性。胰腺癌手术创伤大、风险高。经历约半个世纪的临床实践,其安全性已得到极大提升。然而,胰瘘仍是胰腺手术中最常见的手术并发症。
目前,业界为减少胰瘘所推崇的胰肠吻合原则是“做自己最熟悉的吻合方式”,其实从另一个角度亦说明尚缺少真正具有优势的胰肠吻合技术。未来除了要考虑传统解剖学连接外,更要考虑生物学愈合。同时要依据术前和术中胰瘘评价体系个体化选择吻合方式,达到解剖学和生物学的统一。
20世纪初期,以腹腔镜或机器人辅助为主的各类胰腺微创手术蓬勃发展。虽然手术安全性明显提高,技术方面趋于成熟,但微创技术应用于胰腺癌外科治疗的肿瘤学获益性仍存在较大争议。未来相当长的时期内,需要建立以高级别循证医学证据为基石的肿瘤学评价体系,全方位评估微创胰腺癌手术的安全性和肿瘤学获益性。随着器械设备的更新换代及微创手术的普及,规范微创手术人员的培训体系,建立统一的手术操作路径和疗效评判标准显得尤为重要。在保证手术的安全性和根治性的前提下,进一步凸显微创手术创伤小、操作精准、患者感受良好的优势。
最近10年,系统治疗前移成为一个热点,对长期以手术优先的胰腺癌诊治原则形成挑战。围绕手术的胰腺癌综合治疗有望成为未来提高胰腺癌诊治效果的重要途径。现阶段,术前新辅助治疗和转化治疗已为部分不可切除胰腺癌患者创造了降期切除的机会,也为存在高危因素的可切除胰腺癌患者增加了治疗获益。
未来针对术前系统治疗,一方面需要提高药物疗效,增加肿瘤客观反映率,提高降期切除比例。另一方面,依据标志物个体化选择人群,对于潜在高转移复发风险的患者首选术前治疗,然后根据评价结果决定下一步治疗方案;而对低转移复发风险的患者,应该积极进行手术探查。
同样,目前毫无选择地推荐术后辅助治疗的策略亦应改变,今后依据肿瘤复发转移风险定义标志物、个体化选择适合或不适合辅助治疗的患者可能成为主流。
未来,新辅助治疗和转化治疗的药物选择、治疗周期、疗效评价、手术时机、全程新辅助治疗或联合术后辅助治疗等均是亟待探索和解决的核心问题。总而言之,系统治疗的前移,不仅是药物治疗的提前,更重要的是精准或个体化选择的前移。
九
创新传统中医学
中医药对于肿瘤的治疗具有重大意义。如三氧化二砷、紫杉醇、雷公藤红素、阿司匹林等抗癌药物均来源于天然中草药。中药不但可以直接杀灭肿瘤细胞,还能触发先天免疫和癌症微环境中的适应性免疫,改变整个体内平衡系统。
目前观点认为,中医中药不仅是肿瘤患者的最后选择,更可以运用于肿瘤治疗的全过程。如肿瘤的早期,中医中药主要治疗术后复发转移;在与放化疗的配合中,中医中药主要针对减轻放化疗的不良反应;对肿瘤晚期的患者,着重在于提高患者的生活质量,延长生存时间。
未来中医抗癌的几大发展方向:
(1)提取或开发新的中药成分或单剂:我国中草药品种达12 000多种,从其中可以发现大量结构新颖、作用独特的抗癌化合物,它们可以作为先导化合物来创制新的抗癌药物。
(2)建立符合中医用药规律的中药系列质量标准规范化体系,对中医药进行客观、可靠、合理、有效的质量评价和质量控制。
(3)改变传统中药作为西医补充性或替代性药物的观点,从学科规律上重新设定中西医结合的疗程和方法,把握好用药的时机,合理选择药物,使中西医结合优势互补,达到“1+1>2”的效果。
十
突破抗癌传统思路,创新理念
历经百年,胰腺癌的诊治效果并不令人满意,远远落后于乳腺癌、胃癌、结直肠癌等肿瘤。我们既要认识到抗癌任务的艰巨性,更要考虑到胰腺癌本身的特殊性。随着时代进步,各种技术的开发和应用层出不穷,但任何一项新技术的出现和成功均离不开新理念的指导。改变思路、创新理念才是未来提高胰腺癌诊治效果的首选要素。
未来胰腺癌诊治理念可能有如下变化:
(1)以系统的观点看待胰腺癌治疗:胰腺癌是一个系统性疾病,而系统性疾病需要系统性诊治。未来要改变单一针对癌细胞的抗癌思路,更要全面考虑肿瘤局部微环境和全身系统性生态,多管齐下,联合抗癌。同时,也要认识到“联合”并非多种治疗手段的简单叠加,它需要基于分子机制的探讨及药物组合和给药途径的优化。
(2)以更加宏观的眼光看待肿瘤精准治疗:近20年的抗癌实践证明,精准绝不等同于基因组测序,它包括精准预防(肿瘤风险监测和预防性干预)、精准诊断(早期发现与诊断、分子分型)和精准治疗(分子靶向疗法,治疗反应的预测与监控,基于可视化技术和分子表达谱评估的精准外科技术)。这一系列手段贯穿胰腺癌诊疗始终,未来有望给胰腺癌患者带来突破性获益。
(3)改变既往盲目追求“连根拔除”的抗癌思路,以“改造和重塑”的观点看待胰腺癌治疗,恢复机体内环境平衡,抑制胰腺癌快速进展,实现患者长期带瘤生存。“消灭”不是抗癌治疗的本意,有质量的长期生存才是提高胰腺癌诊治效果的目的。
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