卒中后并发症是影响卒中后功能恢复、延长住院时间、增加疾病致残、致死率的重要危险因素，因此，对于尤其是老年卒中患者并发症的预防及治疗显得十分重要。一些小样本量随机研究结果提示预防性药物治疗并发症不仅可以降低误吸、感染或发热的风险，还有降低死亡及不良结局风险的趋势^[1-3]；但也有试验结果提示预防性地使用抗生素并不能改善功能预后^{[4, 5]}。而指南也指出目前缺乏足够的证据对缺血性卒中或脑出血后是否、何时以及向谁给予预防性抗生素或退热治疗提出强有力的建议^{[6, 7]}。

基于此，荷兰学者进行了一项多中心、多因素、随机对照、Ⅲ期、开放性、盲法结局评价的PRECIOUS临床试验（the PREvention of Complications to Improve OUtcome in elderly patients with acute Stroke，ISRCTN82217627) ，主要目的是评估使用甲氧氯普胺、头孢曲松钠、对乙酰氨基酚或任何组合以预防在卒中发病前4天出现的误吸、感染或发热是否能够改善老年急性卒中患者90天的功能结局。乌得勒支大学医学中心的Jeroen de Jonge教授在Official Welcome and Large Clinical Trials专场中公布该项研究的结果。

研究的纳入和排除标准

纳入标准：

1. 缺血性卒中或脑出血患者；

2. 年龄≥66岁；

3. NIHSS评分≥6分；

4. 能够在发病24小时内接受治疗；

5. 签署知情同意；

排除标准：

1. 需要抗生素治疗的活动性感染；

2. 发病前改良Rankin（modified Rankin Scale，mRS）评分≥4分；

3. 濒临死亡；

研究采用2×2×2的析因设计，患者入组后在发病24小时内随机接受以下任意组合的治疗：甲氧氯普胺10 mg/次×3次/天，头孢曲松2000 mg/次×1次/天或对乙酰氨基酚1000 mg/次×4次/天，对照组可依据临床需要进行治疗，治疗疗程为4天。

研究终点

主要终点：

1. 90（±14）天时改良Rankin评分（modified Rankin Scale，mRS）

次要终点：

1. 评估发病7（±1）天或出院（发病≤7天）时：

(1) 发病7天内的感染；

(2) 发病7天内第三代头孢菌素耐药情况；

(3) 住院期间抗微生物药物的使用情况；

(4) 发病7天内的严重不良事件（Severe Adverse Events，SAEs）；

(5) 亚组患者中存在产超广谱β-内酰胺酶菌（extended-spectrum beta-lactamase producing bacteria，ESBL）；

2. 在发病90（±14）天时：

(1) 死亡；

(2) 不良的功能结局，即90天mRS为3~6分；

(3) 致残性；

(4) 认知情况；

(5) 生活质量；

(6) 住家时长；

(7) 患者所处位置。 

由于资助中断，本试验入组于2022年6月提前终止。试验原计划招募3800例患者，最终研究共纳入68个中心1493例患者，共1492例患者（平均年龄79.7岁，50.3%为男性，中位NIHSS评分为12分，84.9%为缺血性卒中患者）进行随机、1471例患者纳入意向性治疗分析（intention-to-treat analysis，ITT），其中甲氧氯普胺使用组693人、未使用组699人，头孢曲松钠使用组586人、未使用组477人，对乙酰氨基酚使用组701人，未使用组722人。 

甲氧氯普胺组（acOR 1.01，95%CI 0.81~1.25）、头孢曲松钠组（acOR 0.99，95%CI 0.77~1.27）及对乙酰氨基酚组（acOR 1.19，95%CI 0.96~1.47）均未达到主要终点。

次要终点中，预防性使用头孢曲松钠减少了患者的任意感染（21.9% vs 33.1%，P＜0.001）及尿路感染（2% vs 12.3%，P＜0.001）；预防性使用对乙酰氨基酚降低了24小时平均体温（36.7℃ vs 36.8℃，P＜0.01）及24小时发热感染比例（1.2% vs 4.8%，P=0.012）；但预防性使用甲氧氯普胺未能有效减少肺炎的发生（19.8% vs 15.7，P=0.06）。

安全性结局方面，发病7天内SAEs的数量在各治疗组间差异无统计学意义（甲氧氯普胺组P=0.74，头孢曲松钠组P=0.79，对乙酰氨基酚组P=0.89）。

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