壹生资讯-为什么CAR-T对血液瘤效果更好？

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2022-10-29作者：壹声资讯

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作者：上海市同济医院李萍

回顾2021年国内肿瘤治疗，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）的上市一定是一件大事，“120万一针”、“抗癌神药”，CAR-T惊人的疗效和高昂的价格让大家对其治疗范围充满期待。

很多患者也来咨询，CAR-T能不能用来治疗肺癌、肝癌等实体肿瘤？可惜的是，目前国内上市两款CAR-T产品都是针对成人复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），全球范围内获批的适应证也多是血液瘤，在实体瘤中尚未获批。

实体瘤——CAR-T治疗的困境

从发病人数上看，血液瘤约占全球恶性肿瘤发病人数的10%左右，而90%都是实体瘤，比如大家熟悉的胃癌、食管癌、乳腺癌等。

但是，在CAR-T治疗方面，目前所有获批的产品都是面向血液瘤，而实体瘤迟迟没有突破。究竟是什么原因呢？

实体瘤靶点复杂，不好“定位”

我们知道，CAR-T的原理就是给T细胞装上“导航装置”CAR，这个“导航装置”能够识别肿瘤细胞表面的特殊抗原“靶点”。CAR-T能否准确地找出并攻击肿瘤细胞，关键看这个“靶点”选得好不好。

好的“靶点”最好只在肿瘤细胞上表达，正常细胞表达较低甚至不表达，这样CAR-T就有针对性。靶点选得好，不仅会让CAR-T识别肿瘤细胞的效率大大增强，也会明显降低不良反应，CAR-T不会攻击人体其他正常细胞。

在血液瘤中，CD19是一个明星靶点，目前国内上市的两款CAR-T产品都是针对这个靶点的。CD19在B细胞相关的白血病和淋巴瘤细胞中表达很高，但是在正常的B细胞中表达较少，因此相关的CAR-T产品拥有良好的治疗效果。

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但是在实体瘤中，很难找到标志性的抗原作为“靶点”，很多抗原是肿瘤细胞和正常细胞都表达的。

此外，实体瘤的异质性很强。所谓异质性，就是一块肿瘤组织中，很有可能是由成千上万不一样的肿瘤细胞组成的，这些肿瘤细胞具有不同的抗原和特征。而CAR-T通常只能打击某一类肿瘤细胞，因此对于实体瘤整体的杀伤效果并不好。

实体瘤具有致密的组织结构

与分布在全身的血液肿瘤不同，实体瘤通常是一个致密的组织，就像是有着层层“防御工事”的军队，CAR-T细胞只能接触到外面一层肿瘤细胞，对于内部的肿瘤细胞无能为力。

另一方面，CAR-T细胞能否大量激活和扩增，取决于它能不能充分接触到具有“靶点”的肿瘤。在实体瘤的治疗中， CAR-T细胞只能与外层的肿瘤细胞接触，无法大量激活和扩增；而好不容易浸润到肿瘤组织内部的CAR-T，也会因为缺乏扩增的环境，不久就“损兵折将”了。

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复杂的肿瘤微环境

实体瘤的内部并不单纯只有肿瘤细胞，还有很多种其它类型的细胞——比如肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞、血管内皮细胞等等。这些细胞很大一部分都是肿瘤的“帮凶”，它们会抑制免疫细胞（如CAR-T细胞）的功能，还会帮助肿瘤细胞快速生长。

因此，就算CAR-T细胞突破实体瘤的表面，进入到肿瘤内部，它们还将面临生存环境更加恶劣的“巷战”，能够存活并发挥作用的CAR-T细胞将少之又少。

来源：CART 小李医师

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