葛岩教授：CROWN研究7年随访数据的公布，不仅刷新了晚期肺癌靶向治疗的PFS纪录，更是一次治疗范式的重新校准。我的感受是，它同时从“目标”和“策略”两个层面，打破了临床医生的固有认知，这一点在我们基层临床接触真实患者的时候体会尤为深刻。

第一，治疗目标的重塑——从“能延长多久”走向“长期疾病控制”。

我们看这组数字：洛拉替尼一线治疗中位PFS仍未达到，7年PFS率做到55%，HR 0.19（95% CI,0.13-0.26），也就是说相比对照组，疾病进展或死亡风险下降了81%^[1]。更打动我的不是某一个时间点，而是曲线的“形状”——前2年是一个筛选期、也是关键窗口期，一旦跨过2年没有进展，到第7年仍然不进展的概率高达79%^[1]。这说明这部分患者真正进入了长期、低事件、可预期的稳定平台期。

多模型预测洛拉替尼一线治疗中位PFS有望达到10年^[2]。在我们临床上，ALK阳性患者很多都是五六十岁，甚至四十多岁的中青年，不少家庭的主要劳动力就是这类病人。放在过去，晚期肺癌家属普遍心理预期很低，觉得撑两三年就不错；现在“超半数患者7年不进展”，已经很难再简单用“延长生存”轻描淡写地带过。它让“临床治愈”从一个理想化的学术名词，开始有了可讨论、可衡量的临床边界，很多患者经过治疗之后可以回归家庭、回归日常生活，这在以前是不敢想象的。

第二，治疗策略的变革——从“走一步看一步”的被动续贯，转向“好药先行、一线定全局”的“3+X”模式。

过去我们临床很多医生习惯“二代先用、进展再换三代”，心里总想着把最好的药物留到后线救急。但在基层实际工作中经常碰到棘手的现实问题：有些患者一线用二代药，没过多久就出现颅内进展，头疼呕吐、肢体偏瘫，身体状态一下子垮下来，体能PS评分掉到2-3分，这时候再想换三代药，患者身体已经扛不住，错过了最佳治疗时机。CROWN研究7年长期随访数据反过来提醒我们：一线如果没把疾病压到最深、最稳，后面未必还有机会。

序贯治疗模型预测显示，“3+X”（三代ALK-TKI一线起始，进展后按机制续贯）累积PFS最长可超过12年；而传统“2+3”模式最长约7.4年，相差将近5年^[3]，（数据来自模型/间接比较研究，请谨慎解读）。这5年，对高血压、糖尿病患者而言，是慢病管理指标，对晚期肺癌患者来说，就是实实在在的生命长度。

更现实的一点是：真实世界里有相当比例的患者，在一线治疗阶段就已经出现快速进展、体能下降或脑转移恶化，约40%的人其实等不到所谓“后线用三代”的窗口^[4]。再加上本次7年随访的ctDNA分析显示，洛拉替尼一线使用并未观察到新的ALK靶内耐药突变^[1]，提示一线深度阻断，可能从根源上推迟了靶内耐药的演化路径。

因此，“3+X”不是单纯把药换了个顺序，而是把治疗逻辑倒过来——先用最强、最稳、颅内疗效最好的，把疾病推进慢病化轨道，再进行全程管理的优化。结合我们科室这几年的病例观察，初治就使用洛拉替尼的患者，整体病情波动更小，急诊入院处理脑转移急症的病例明显变少，洛拉替尼应当成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的优选方案。

葛岩教授：近期，中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会主导的《中国ALK阳性晚期NSCLC“临床治愈”蓝皮书》正式发布。蓝皮书明确将“临床治愈”定义为——患者接受治疗后获得持续5年以上不进展、恢复社会功能、重返工作和正常生活^[5]。而且调研数据显示，超过90%的医生和84%的患者都认可应该将"临床治愈"作为晚期ALK阳性NSCLC的治疗目标^[5]。这说明从医生到患者，我们对待晚期肺癌的心态正在发生根本性转变。在我们临床沟通中，不少患者家属也不再只问“还能活多久”，更多会问“能不能正常生活、少遭罪”。

蓝皮书里还提到，分别有96.32%、95.78%和93.16%的受访医生认为“全程管理”、“预防脑转移”、“好药先用”对于走向“临床治愈”是重要或非常重要的^[5]。

具体到一线用药的临床决策，我会从三个关键维度进行综合考量，这些都是我们每天面对患者实实在在要权衡的问题：

第一，能否有效预防脑转移。ALK阳性肺癌患者往往比较年轻，脑是最常见的转移部位，一旦发生脑转移，显著影响生活质量^[6]。临床上经常遇到，肺部病灶控制得很好，但患者突发头痛、抽搐，一查发现多发脑转移，后续治疗非常被动。CROWN研究7年随访数据给出了极具说服力的答案——洛拉替尼的7年无颅内进展率高达92%，颅内进展风险降低94%（HR=0.06,95% CI:0.03-0.12）。特别值得关注的是，治疗满30个月后就没有再出现新的颅内进展事件；基线无脑转移的患者，7年颅内进展率也高达96%^[1]。由此可见，在一线选择能有效预防脑转移的药物，相当于为患者按下了脑转移的“暂停键”，这是实现长期生存的重要基石。临床里部分患者初诊时脑转移病灶很小，没有任何神经系统症状，很容易被忽视，基线头颅核磁评估千万不能省略。

第二，长期用药的安全性。靶向药不是吃一两个月，很多患者要连续吃数年，不良反应是否可耐受，直接决定了患者能否坚持完成足疗程治疗。洛拉替尼的安全性表现比较稳定，不良反应主要以1-2级为主，通过剂量调整或标准药物干预是可控的^[1]。CROWN研究7年随访没有出现新的安全信号，且剂量调整并不影响PFS和颅内获益^[1]。这点在基层非常实用，我们临床遇到血脂升高，多数不需要直接停药，调脂、调整剂量后大多可以继续用药。有些患者合并基础病多，用药前就要提前预判，做好宣教，避免患者一出现轻微副作用就自行停药，这在基层随访中是很常见的问题。

第三，药物的可及性。放在几年前，就算药物疗效再好，患者承担不起费用，临床也很难落地。目前洛拉替尼已经进入国家医保报销范围^[7]，患者用药的可及性大大提高，这也让临床医生在为患者推荐优选方案时少了很多后顾之忧。我们科室不少普通家庭的患者，医保报销之后经济压力明显减轻，也愿意接受更优的一线方案。

综合以上三个维度，再加上高级别的循证医学证据和国内外指南的一致推荐，我们在临床上完全可以把洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的首选药物^[8,9]。当然，同时也需要结合患者具体的身体状况、基础疾病等因素做个体化治疗，比如严重高脂血症、既往严重精神病史的患者，就要充分权衡利弊，这样才能将患者的生存获益最大化。

葛岩教授：我们属于地市级基层医院，很多患者来自周边县域、农村，复诊依从性参差不齐，有的患者症状好转就不再回来复查，不舒服才来医院，很容易错过耐药、脑转移早期信号。过去我们治疗ALK阳性肺癌，多聚焦在单一用药的选择，仅关注药物疗效，是一种碎片化的诊疗思维。如今，随着三代ALK-TKI洛拉替尼的普及，患者生存期大幅延长，ALK阳性肺癌已经进入了慢病化时代。在我们区域，早已打破了单次用药的局限，建立了“诊断—基线评估—用药—不良反应防控—随诊”的闭环管理模式。具体包括以下五个方面：

第一，精准的分层诊断。对于ALK阳性NSCLC，要做到精准分层诊断，包括基因突变类型、是否合并TP53共突变、继发耐药位点以及中枢神经系统转移情况，然后制定个体化治疗策略。基层有一部分患者，只做简单免疫组化确认ALK阳性，没有进一步做基因测序，看不到共突变情况，TP53共突变的患者整体预后更差，这类病人我们就要更积极选择强效一线方案，后续随访密度也要适当提高。

第二，全面的用药前基线评估。确诊后、用药前，完成系统性的全身筛查，头颅核磁、胸部CT、腹部影像学、血液生化、血脂全套都要完善，不能只看肺部病灶。针对患者的基线特征、并发症、PS评分选择合理的用药方案。在临床上，很多患者只愿意做CT，抗拒做头颅核磁，觉得没有头疼就脑子没事，我们就要反复沟通解释，把基线状态摸清楚，后续才好对比疗效。

第三，个体化的精准治疗。对于初治的晚期伴有脑转移的高危患者，尤其是合并TP53突变的患者，优选洛拉替尼作为一线强效治疗，可以实现颅内病灶控制率的最大化，降低复发风险。我们临床上观察到，部分初诊多发脑转移，已经出现头晕肢体乏力的患者，用药之后颅内病灶退缩很快，神经症状得到明显改善。

第四，不良反应的管理。这是保障长期安全治疗的基础。洛拉替尼的不良反应主要表现为血脂异常以及一些神经功能认知障碍^[10]。对于血脂异常，除了定期监测，我们会对患者和家属做好宣教，饮食管理、运动管理，必要时联用降脂药物，大部分可以控制住，很少需要永久停药。对于认知功能障碍，比如失眠、情绪波动、记忆力下降，有时候患者自己不会主动诉说，家属更容易观察到，我们门诊会特意询问家属，提醒家人多关注患者的情绪、精神、心理状态，早发现早干预，轻度的对症处理，必要时调整剂量，大多可以缓解。基层患者很多不会主动反馈这些隐匿的不良反应，如果医生不问，很容易漏掉。

第五，规范化的随访。这彻底改变了以往年度随访和不适就诊的习惯。以前不少病人吃完药感觉挺好，就半年一年才来一次，等到出现症状，往往已经进展。我们会根据患者的个体化特征，包括肿瘤转移部位、年龄、评分等，制定随访内容，包括常规CT、生化指标、血常规检查，颅内转移患者还需定期进行核磁共振检查。对于来自县城农村的患者，我们会明确告知复查时间，同时联动门诊、病房，做好电话提醒，尽量避免失访。

综合这个管理模式，核心是起到全周期管理的作用，助力ALK阳性肺癌真正实现慢病化和长生存的目标。

葛岩 教授

白城市医院肿瘤治疗中心 副主任医师

吉林省健康管理学会乳腺疾病专业委员会委员

吉林省医疗保障协会乳腺肿瘤精准治疗专业委员会委员

2025年获吉林省健康科普竞赛精品作品

白城市科技立项1项

2016年在天津肿瘤医院进修，掌握胃癌、结直肠癌、乳腺疾病、甲状腺疾病的诊断、手术及规范化治疗。擅长乳腺癌保乳、前哨淋巴结活检手术。甲状腺、乳腺、肺、肝脏穿刺活检，乳腺麦默通术，输液港植入术。实体肿瘤规范化综合治疗。

审阅｜白城市医院 葛岩教授

编辑｜中国医学论坛报社 天之涯

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审批号：PP-LOR-CHN-4094

到期日：2028-11-3