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靶向B7-H家族的新型免疫检查点：推动癌症免疫疗法从实验室走向临床

2025-05-16作者：论坛报晶资讯

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近日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在国际权威期刊《癌症趋势》（Trends in Cancer）发表题为“靶向B7-H家族的新型免疫检查点：推动癌症免疫疗法从实验室走向临床（Targeting novel immune checkpoints in the B7-H family: advancing cancer immunotherapy from bench to bedside）”的综述论文。该研究系统阐述了B7-H家族分子在肿瘤免疫微环境（TME）中的调控机制，并总结了针对该家族成员的临床转化进展，为突破现有免疫治疗瓶颈提供了新方向。

研究团队探讨了B7-H免疫检查点家族在癌症免疫治疗中的应用，重点关注B7-H家族成员在TME中的作用及其临床转化潜力。B7-H家族包括B7-H2 (ICOSL)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)、B7-H6和B7-H7（HHLA2）等分子，这些分子在肿瘤免疫调控中起着关键作用。研究显示，B7-H3、B7-H4和VISTA主要发挥免疫抑制作用，而B7-H2和B7-H6则具有协同刺激作用，HHLA2 (B7-H7)则表现出双重免疫功能。

（图1. B7H家族成员总览）

B7H2（ICOSL）

ICOSL是一种刺激性免疫检查点分子，主要通过与ICOS受体结合，发挥免疫激活作用，促进T细胞的增殖和细胞因子的分泌，增强抗肿瘤免疫反应。ICOSL的激活能够有效增强免疫反应，尤其在与其他免疫治疗靶点（如PD-1）联合应用时，展现出明显的协同效应。

B7H3（CD276）

B7-H3 是一种抑制性免疫检查点分子，广泛表达于多种肿瘤类型。B7-H3通过抑制CD8+T细胞的活化和增殖，发挥免疫抑制作用，但其受体目前仍不明确。B7-H3高表达与肿瘤的恶性进展、转移以及患者的预后不良密切相关。目前靶向B7-H3免疫治疗临床研究取得了重要进展。最为显著的是B7-H3的抗体药物偶联物（ADC）疗法与CAR-T细胞治疗，在以肺癌为代表的肿瘤患者中显示出显著的疗效。

（图2. B7-H2和B7-H3在肿瘤免疫微环境中的促肿瘤/抗肿瘤效应以及免疫学作用）

B7H4（B7x, B7S1）

B7-H4 是一种抑制性免疫检查点分子，主要通过与T细胞上的未知受体结合，抑制T细胞的激活与功能。B7-H4在多种肿瘤微环境中的高表达，与T细胞功能的衰竭、免疫逃逸以及肿瘤的耐药性密切相关。其表达水平在多种癌症中均显著上调，如卵巢癌、肾癌、乳腺癌等，并且与不良预后相关。目前靶向B7-H4的ADC药物的临床试验中取得了一定成果。临床试验中，B7-H4的ADC治疗展现了在多种恶性肿瘤中的良好疗效，尤其在乳腺癌、卵巢癌和胆管癌的治疗中。

B7H5（VISTA）

VISTA 是一种新型的免疫检查点分子，在肿瘤浸润巨噬细胞中存在显著表达。在酸性肿瘤微环境（pH=6.0）中，VISTA通过与PSGL-1结合，抑制T细胞的活性，促进T细胞衰竭并增强调节性T细胞（Treg）的功能。VISTA的高表达通常与肿瘤的免疫逃逸、耐药性相关，但其展示出矛盾的预后关系。临床前实验表明，抗VISTA治疗能够有效恢复T细胞的功能，抗VISTA疗法显示出与传统PD-1抑制剂联合应用时的协同效应。目前多项靶向VISTA的临床试验正处于1期进行阶段。

（图3. B7-H4和B7-H5在肿瘤免疫微环境中的促肿瘤/抗肿瘤效应以及免疫学作用）

B7H6

B7-H6 是一种刺激性免疫分子，主要通过与NK细胞NKp30受体结合，激活NK细胞免疫反应，从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。但同时B7-H6在肿瘤细胞表面存在显著表达，其通过激活多种下游信号通路促进肿瘤细胞增殖和转移。B7-H6的临床应用处于早期阶段，目前两项靶向CD3/B7-H6的双特异性T细胞衔接器（BiTE）正在1期临床试验阶段。

B7H7（HHLA2）

B7H7（HHLA2）是B7-H家族中的新成员，表现出双重免疫功能，可通过与TMIGD2受体结合增强免疫反应，也能通过与KIR3DL3受体结合抑制免疫反应。在肿瘤微环境中，HHLA2的表达通常较高，并与肿瘤的免疫逃逸及转移能力密切相关。多个靶向HHLA2的早期临床试验正在进行中，值得注意的是，靶向阻断HHLA2-KIR3DL3轴的药物可能具有更高治疗潜力。