自2020世纪初威廉·科利教授第一次尝试使用免疫疗法（利用病毒来激活免疫系统治疗肿瘤）来对抗癌症，到如今获批上市的CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抑制剂，免疫治疗正越来越多地得到人们的认可。

在这个过程中，特异性的免疫细胞治疗得到了广泛的研究，包括DC细胞疗法、T细胞疗法、CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂疗法等等，都深度影响到临床治疗的格局。除了特异性免疫之外，非特异性免疫也成为人们关注的重点，两相结合，或许才可以更好地发挥免疫治疗的作用。

于是，人们渐将目光转移到更大的免疫系统中，其中脱颖而出的细胞，就是NK细胞。NK细胞是人体抗癌的第一道防线。因为NK细胞可以在早期找到并杀灭癌细胞，这得益于NK细胞独特的识别机制。

图1.Natural Killer cell—NK 细胞

众所周知，变异的癌细胞会产生对应的蛋白，而这些蛋白大部分情况下是正常细胞没有的。这些蛋白质就成了癌细胞的标志，当他们被MHC-I 类分子呈现在细胞表面，人体的DC细胞、巨噬细胞、T细胞都可以进行识别，这样就可以杀死癌细胞。

图2.MHC-1对NK细胞的抑制作用

对于正常的细胞而言，他们表达足够量的MHC-I 类分子，就会降低NK细胞的活性，从而避免自己被误杀。但是癌细胞选择降低，无法抑制NK细胞就会被杀灭。

所以，NK细胞的基本功能就是——消灭具有主要组织相容性复合物（MHC;也称为人白细胞抗原（HLA））的 I 类分子的表达减少或缺失的细胞，这就是抗癌第一道防线的真面目。

NK细胞需要发挥作用，则要经过2个阶段。第一个阶段，NK细胞获得自己的功能——拿到自己的上岗证（第一阶段称之为“许可”）。没有上岗证的NK细胞是不能工作的。

当MHC-I 类分子下调的时候，NK细胞就会开启杀灭作用，这就和NK细胞内的抑制因素相关，这个抑制NK细胞功能的物质名称的缩写是KIR（抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体）。

NK细胞不断地在人体内巡逻，寻找自己对口的工作——寻找该被消灭的变异的细胞，包括癌细胞。当他遇到癌细胞的时候，就会发现自己的KIR开始降低，自己被激活啦！这个时候，NK细胞工作，他会迅速地增殖，最多可以扩增16倍。NK细胞工作的时候，可以很快消灭在萌芽状态的癌细胞。

正是因为这种特殊的机制，使得NK细胞成为抗癌的第一道防线，也使得其成为免疫细胞治疗中一颗冉冉升起的新星。

图3.目前正在进行的NK细胞临床试验

在最新的研究中，NK细胞疗法被广泛用于各种癌症的治疗，包括：血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等等，在这些研究中，都取得了不错的治疗效果，包括在19例的AML患者接受输注后有5例癌症患者获得缓解。

图3.NK细胞和其他免疫细胞的联系（图片来源：NK cells for cancer immunotherapy）

但是单纯来看的话，NK细胞的治疗效果并没有达到特别理想的程度。因此在原始的NK细胞回输的情况下，研究人员制造了一种更加强大的治疗手段，这就是CAR-NK细胞疗法。就像CAR-T细胞疗法，CAR-NK细胞同样是给NK细胞加装了对应的癌细胞靶向的嵌合抗原受体（CAR），帮助NK细胞更精准地找到肿瘤细胞。

由于，CAR-NK细胞是在CAR-T细胞疗法相对成熟之后，逐渐发展起来的，所以，CAR-NK细胞的CAR的构造，相对来说也更加成熟——同样在基础的基础上加强NK细胞的活性，另一方面则是降低NK细胞受到的抑制。

图4.增强NK细胞活性的方法（图片来源：NK cells for cancer immunotherapy）

除此之外，和CAR-T细胞一样，NK细胞也可以分为自体的NK细胞和异体的NK细胞。那么NK细胞是否可以使用异体细胞回输呢？这也同样面临免疫排斥的风险。虽然我们知道，免疫排斥主要是有T细胞来进行识别，但是NK细胞可能会加剧免疫细胞排斥（对于癌症患者来说，如果需要输注异体的NK细胞，则需要清除掉体内原有的T细胞）。

已经有实验证明：将NK细胞和T细胞一同输注到实体肿瘤部位，可以引起广泛有效的免疫反应，NK 细胞分泌的物质（主要为 IFNγ） 会增加肿瘤细胞中MHC-I 类分子的表达，并且这种作用可以和免疫检查点抑制剂相结合，更好地发挥抗肿瘤作用。

从目前来看，NK细胞疗法包括CAR-NK细胞疗法都将占据未来癌症免疫治疗的重要一角，其将成为未来免疫治疗联合治疗的重要一环。