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近日，山东省肿瘤医院于金明院士团队成员陈大卫副研究员以共同第一作者兼共同通讯作者在《柳叶刀-呼吸医学》杂志 (The Lancet Respiratory Medicine)上以原创研究形式在线发表的题为“Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials Pembrolizumab”的研究论文。陈大卫为于金明院士培养的硕士生和博士生，在读博期间，于院士将其送往美国MD安德森癌症中心进行联合培养，并在放射免疫方向取得了系列成果。
放射远隔效应的定义是：除了受照射的病灶，非受照射的病灶也会缩小。放疗配合PD-1等免疫药物使用后出现远隔效应，这是放射治疗和免疫治疗的完美结合。远隔效应即放射治疗中只照射了一个病灶，但最后发现不仅照射的病灶得到控制，而且没有照射的病灶也得到控制，相关3项研究报告已相继登上《新英格兰医学杂志》等期刊。自1953年此概念被提出以来，该论文首次在临床水平以统计学差异的效力证实了放射远隔效应（Abscopal Effect）的存在。
于金明
山东省人大常委会委员、教科文卫副主任、山东第一医科大学（省医学科学院）名誉校（院）长；
中央保健联系专家、中国抗癌协会副理事长、中国临床肿瘤协会副理事长；
山东省抗癌协会理事长、山东省医学会肿瘤学分会主任委员；
山东省院士专家联合会会长、山东省高层次人才促进会会长；
中华肿瘤防治杂志等多家杂志主编或副主编。
陈大卫
医学博士、住院医师、副研究员
师从于金明院士
MD安德森联培博士；
师从James Welsh教授；
研究方向为放射免疫iRT，代表文章发表在《Lancet Resp Med》《JAMA Onc》《J Thorac Oncol》《J Immunother Cancer 》《Cancer Immunol Res》《IJROBP》《Radio & Onc》等杂志；
《J Clin Oncol》 《J Immunother Cancer 》《Mol Ther》和《IJROBP》审稿人。
研究详情
01
研究背景及依据
既往的观点认为，放疗是一种局部治疗手段，对于转移性肿瘤，化疗等全身系统治疗起主要作用，放疗的根治性作用就没有体现了。而在免疫治疗时代，恶性肿瘤的放射治疗已不仅仅是一种局部治疗手段，在与免疫治疗的配合下，放疗已经成为了全身治疗的一个组成部分。
放疗产生内源性主动免疫疫苗作用，刺激人体免疫系统，加入外源性免疫佐剂可获得“助燃放大作用”。其作用机理是当肿瘤细胞被放射线打伤以后，短时间内释放大量抗原，这些抗原被抗原递呈细胞捕获后呈递给T淋巴细胞，T淋巴细胞产生淋巴因子，作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞。免疫药物的加入放大了这种效应。在临床前研究，我们能看到很强的这种现象，而在临床工作中，这种现象却相对较少。对于探索该现象的荷兰的Pembro-RT研究发现了这个趋势，但受制于研究终点的预估值太过乐观，导致并未达到理想的研究结果。基于此，该研究团队汇总了目前已发表的两个Pembro-RT研究，在扩大样本量并降低目标研究终点的基础上，对放射远隔效应进行了再次探索。
02
研究结果
最终有148例患者被纳入分析，其中76例为PD-1单抗组，72例为PD-1单抗联合放疗组（iRT）。中位随访时间为33个月。研究结果显示，iRT组的最佳远隔客观缓解率（ARR，abscopal response rate）显著高于PD-1单药组（41.7% vs 19.7%,P=0.0039），对于未受照射病灶，放疗将PD-1单抗的疗效提升至少一倍。对于未受照射病灶的最佳客观缓解率（ACR，Abscopal Control Rate）, iRT组疗效仍显著获益（65.3% vs 43.4%,P=0.0071）。
对于生存，iRT组的中位无进展生存（PFS）显著高于PD-1单药组（9.0月 vs 4.4月，P=0.045），iRT组的中位总生存（OS）也显著高于PD-1单药组（19.2月 vs 8.7月，P=0.0004）。
研究者说
1953年，放射远隔效应的概念被提出。而本项研究首次在临床水平以统计学差异的效力证实了其存在，证实了在晚期非小细胞肺癌当中，放射治疗的加入可以显著提高免疫治疗的疗效及病人的生存。这也提示我们，在免疫治疗时代，对于转移性的肿瘤，放射治疗可以作为激活系统治疗的角色进入治疗决策。
01
科研路上：仰之弥高，钻之弥坚
陈大卫副研究员表示，在研究思路构建与实施时，难免会存在一些问题，而找到问题的重点是关键所在。正所谓，“仰之弥高，钻之弥坚”。PEMBRO-RT是近些年最接近证实放射远隔效应的研究，很遗憾，该研究并未达到研究重点，是一个阴性结果。单如果我们仔细思考，研究中所指的阴性结果，是指没有达到研究课题设计所希望达到的效果。该研究设计时，希望在3个月内，将肿瘤的ORR从单用免疫治疗的20%提高到50%，虽然研究结果未达到，但患者的mPFS期，从对照组单用免疫治疗的1.9个月提高到6.6个月，mOS期也从单纯免疫治疗的7.6个月提高到15.9个月。事实上，从数字上来说，无论是治疗的ORR，mPFS还是mOS都实现了翻倍，只是没有达到研究预期值，而放疗联合免疫治疗的结果还是非常值得肯定的。
02
国际合作：严谨、务实、执着
此次文章中，陈大卫副研究员与美国MD安德森癌症中心放射免疫部主任James Welsh教授为共同通讯作者，与荷兰癌症研究所胸部肿瘤科Willemijn Theelen教授为共同第一作者。谈及与国际研究学者进行学术合作的心得体会，他表示，有幸进行跨国学术合作，在合作过程中，由于不同文化的影响，不同国家学者的思维方式不尽相同。因此，在交流过程中，博采众长、择善而从的能力十分重要，只有如此，才能以更宽泛的层次来看待试验研究。此外，陈大卫还表示，作为中国学者，严谨的科研态度、长远的研究视野、务实高效的研究方法以及刻苦执着的精神都成为了在国际学术交流中得天独厚的优势。
展望
在免疫治疗时代，放疗的免疫激活效应使其成为“免疫+”时代的较优伙伴。从最早的单纯放疗的远隔效应1.0，到放疗联合免疫治疗的远隔效应2.0，再到最近的多靶点免疫治疗联合放疗或者低剂量放疗联合免疫治疗的远隔效应3.0，都使我们对放射免疫iRT这一方向充满了希望，期待有更多的患者能从该治疗模式获益！
通讯员丨山东省肿瘤医院 尚士洁
编辑丨中国医学论坛报 王淳
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