造血干细胞移植是多种血液系统疾病有效的治疗手段，通过移植前大剂量放化疗预处理，清除患者体内造血及免疫系统，并通过回输供体造血干细胞，重建造血系统及免疫系统。通常患者在移植后2周内获得粒系造血重建，4周内血小板重建，近30%患者移植后合并造血重建不良，另有约20%-40%患者出现疾病复发，极大程度影响移植患者预后。

本研究开展一项前瞻性、随机对照研究，评估髓系血液肿瘤患者接受包含N-乙酰半胱氨酸、地西他滨及改良BUCY预处理方案的造血干细胞移植后生存情况。

研究纳入患者随机分配至A组（NAC，2.4g，第-9天至第+30天；地西他滨，20mg/m²，第-12天至-10天；改良BUCY，第-9天至第-2天）和B组（改良BUCY后予干细胞输注），最终A组76例患者及B组78例患者纳入分析。

结果显示A组患者血小板重建加快，与B组相比，更多的患者血小板计数在移植后+30天及+60天超过50×10⁹/L（P = 0.004, 0.043）。A组累积复发率为11.8%（95%CI 0.06-0.22），B组为24.4%（95%CI 0.16-0.35）（P = 0.048）。两组预估3年总生存率为86.4%（±4.4%）和79.9%（±4.7%）（P=0.155）。A、B两组3年无事件生存率分别为79.2%（±4.9%）和60.0%（±5.9%）（P= 0.007）。进一步分析发现造血干祖细胞内ROS水平与血小板重建负相关；与A组相比，B组更多患者造血干祖细胞可见过量ROS。

综上所述，N-乙酰半胱氨酸、地西他滨联合改良BUCY预处理方案能促进移植后血小板植入，降低复发率，改善患者生存，且安全性好，是髓系血液肿瘤一个可行且具有前景的预处理方案。该研究发表在美国血液病学杂志（American Journal of Hematology, IF 12.8）。

放化疗预处理是造血干细胞移植前一项至关重要的程序，理想的预处理能最大程度消灭患者体内残存的肿瘤细胞，并使得供体造血细胞顺利植入。预处理方案选择能直接影响移植患者预后。

1983年Johns Hopkins提出BU/CY用于造血干细胞移植，其抗肿瘤及清髓作用得到广泛认可；近年来改良BU/CY（阿糖胞苷、马利兰、环磷酰胺）成为髓系血液肿瘤最常用的预处理方案之一，然而约1/4至1/3患者在移植后可出现造血重建不良或者复发并发症，是引起移植患者死亡的最主要因素之一。

本研究通过前瞻性、随机对照临床试验，发现包含N-乙酰半胱氨酸、地西他滨及改良BUCY的预处理方案能促进移植后血小板植入，降低复发率，改善患者生存，且患者耐受良好。

本研究进行初步探索，发现造血干祖细胞内活性氧水平与血小板重建呈负相关。研究推测该新型预处理方案中，地西他滨有助于增加清髓强度，降低移植后复发风险；N-乙酰半胱氨酸可清除造血干祖细胞内过量活性氧，减轻预处理化疗带来的毒性作用，有利于造血重建。

该研究在目前标准预处理方案的基础上进行改良，首次将N-乙酰半胱氨酸及地西他滨结合起来，提出了一个更优且切实可行的新方案；并证实该方案能提高移植成功率，延长患者生存，降低平均住院日，并减少医疗资源消耗，切实造福社会。

本研究思路的构建基于课题组前期对造血干细胞移植后造血重建的基础与临床研究。造血重建，即供体干细胞定植于受体骨龛，实现自我更新并向各系造血细胞分化，该过程依赖骨髓微环境基质、支持细胞、细胞因子等调控。

课题组近年来研究发现适宜浓度的活性氧（ROS）是维持造血干细胞增殖分化的关键。在正常造血微环境中，干细胞定植于低氧的骨龛中，维持静止状态。动物模型发现，辐射损伤可使得干细胞的胞内氧化还原稳态被打破，ROS产生增多，干细胞由静止期进入周期循环，而过量的ROS则促使干细胞无序化增殖分化，最终耗竭。移植预处理中高强度的放化疗、活动性感染等可破坏骨髓氧化微环境，诱导干细胞产生过量ROS。

课题组前期研究显示，移植后造血重建不良患者造血干细胞ROS过度积聚，体内外实验证实N-乙酰半胱氨酸可清除细胞内过多ROS，保护细胞功能。临床上，N-乙酰半胱氨酸主要批准用于呼吸道疾病，其安全性已得到验证。课题组探索性地将N-乙酰半胱氨酸应用于移植预处理，旨在减轻预处理等引起的活性氧积聚，进而保护干细胞。同时，联合地西他滨，增加清髓强度，降低移植后复发风险。

本研究的成功实施是基础与临床相互促进与转化的典范。课题组在临床工作中发现移植后造血重建不良这一问题，通过对骨髓微环境中造血干细胞生成分化的研究，发现活性氧这一关键调控因素，并找到N-乙酰胺胱氨酸对调控活性氧的重要作用，最终回归临床，将这一发现应用于预处理方案改良，实现转化。