鲁一兵

DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2025.05.009

[基金项目] 江苏省卫生健康委重点科研项目(ZDB202034)

[作者单位] 南京医科大学第二附属医院内分泌科(南京,210011)(鲁一兵:主任医师、教授、博士生导师,现任江苏省医师协会糖尿病专委会候任主任委员、江苏省医学会糖尿病学分会副主任委员)

关键词 粪菌移植 糖尿病 胃肠神经病变

自2012年《Nature》杂志首次报道2型糖尿病患者存在肠道菌群失调以来,肠道菌群与糖尿病及其并发症的关系逐渐成为研究热点。然而,如何通过纠正肠道菌群紊乱治疗糖尿病及其并发症,尤其是糖尿病胃肠自主神经病变(DGAN),国内外尚无系统研究。2015年,我们率先开展肠道粪菌移植(FMT)治疗糖尿病及其并发症的研究。在过去十年中我们团队积累了较丰富的临床经验,FMT不仅为DGAN患者带来了显著的症状缓解,还为糖尿病并发症的治疗开辟了新路径。这十年实践,不仅验证了FMT的安全性和有效性,更让我们深刻认识到肠道菌群在调控代谢和神经功能中的核心作用。FMT为无数饱受DGAN折磨的患者点亮了希望之光。

DGAN诊断和治疗的现状

DGAN多数表现为恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘等非特异症状。胃轻瘫基本症状指数(GCSI)量表可早期发现并评估胃轻瘫的严重程度。详细病史采集,并通过消化道内镜、造影、影像学检查排除机械性梗阻或溃疡等器质性疾病。胃排空核素显像检查是诊断胃轻瘫的金标准,固体餐4 h排空的同位素保留率>10%,即可确诊胃轻瘫;无线运动胶囊检查和胃排空13C呼气试验也有助于DGAN的诊断。目前DGAN的诊断仍面临挑战,误诊率高达20%～30%。在治疗方面,除严格血糖控制外,应少食多餐、低纤维低脂饮食、增加液态营养物摄入;药物治疗包括改善胃动力药物(如伊托比利)、止吐(如昂丹司琼)和抗抑郁(如阿米替林)等;外科治疗包括胃电刺激和内镜下幽门成形术等。但上述方法疗效有限,导致很多患者病情迁延,反复住院,痛苦难忍,精神萎靡。因此,需要探索DGAN新疗法。

FMT治疗DGAN的临床探索

2015年,我们发现FMT能够改善糖尿病患者的胰岛功能、增加胰岛素、减少胰高血糖素分泌而降低血糖。进一步研究发现,FMT对糖尿病周围神经病变患者的肢体麻木、疼痛等症状也有显著改善作用,于2018年在国际上首次报道了FMT治疗糖尿病周围神经病变的临床效果。随着移植病例增多,统计结果显示FMT治疗糖尿病周围神经病变的总体有效率仅在35%左右,而对DGAN的有效率可达70%以上。这一发现促使我们重点关注FMT治疗DGAN患者。在随后的临床实践中,我们对来自全国34个省自治区的超过300例DGAN患者进行了FMT干预,包括随机对照试验和前瞻性队列研究。结果显示,FMT能缓解恶心呕吐、腹泻、腹痛腹胀等症状,改善患者的整体生活质量。在一项为期2年的随访研究中,约70%的DGAN患者经FMT治疗后胃肠动力得到明显改善,远高于传统治疗组的40%。这些严格的循证医学证据,证实FMT在DGAN中个性化应用的潜力。

FMT治疗DGAN的十年实践及机制研究

十年来,我们在常规治疗的基础上给予DGAN患者靶向菌群失调治疗,结果显示FMT治疗DGAN的有效率高达70%。FMT后患者恶心、呕吐及难治性腹泻、便秘症状明显改善,较治疗前GCSI评分下降15%～25%,胃排空缩短20%～30%,有益菌增加。观察发现,FMT疗效与移植频率和菌群组成密切相关。多次FMT(每3个月1次,共4次)组有效率提升至85%,远高于单次移植组的65%,表明FMT并非“一劳永逸”,而需结合患者菌群动态监测和临床表现进行治疗方案的优化。

DGAN患者存在肠道菌群失调,有益菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)减少,有害菌增多,破坏肠道屏障,增加肠道通透性,脂多糖(LPS)入血诱发系统性炎症,产生肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等细胞因子,损伤胃肠神经。同时,短链脂肪酸(SCFA)减少,无法激活G蛋白偶联受体调节神经递质,扰乱肠-脑轴;三甲胺氧化物(TMAO)等代谢产物增多则促进胃肠神经炎症。临床实践表明,FMT可改善肠道菌群结构,缓解胃肠道症状,SCFA升高,次级胆汁酸、吲哚衍生物、神经递质血清素增多。从机制层面,我们的团队通过高通量测序和代谢组学分析,进一步证实FMT能重塑肠道微生态,降低炎症因子水平,并激活迷走神经通路,从而改善胃肠蠕动。FMT增加的SCFA(如丁酸盐)可刺激肠道上皮细胞分泌胰高血糖素样肽1(GLP-1),间接增强胰岛素敏感性和神经保护作用。在db/db小鼠模型中,移植健康菌群的小鼠神经炎症标志物(如核因子κB)显著降低,胃排空时间缩短25%,验证了FMT对DGAN的保护作用和机制。然而,我们也认识到研究的局限性,如个体菌群变异性可能影响疗效,未来需整合多组学数据来精准预测FMT治疗的响应者。

我们还探索了FMT与其他疗法的联合应用。将FMT与营养干预、神经递质药物及针灸相结合,将有效率进一步提升至90%以上,为难治性DGAN提供了新策略。同时,我们发现,部分患者可能出现短期菌群不稳定,导致症状复发,因此FMT后需要实时评估肠道微生态的变化,确保FMT疗效持久性。

FMT的技术发展与规范化管理

FMT最早可追溯至1700年前葛洪的《肘后备急要方》。2013年,FMT被纳入美国FDA治疗复发性艰难梭菌感染的指南。2019年初,国家发布的《生物医学新技术临床应用管理条例》将FMT归为中低风险的医学新技术。2021年,由我院张发明教授牵头的《洗涤菌群移植南京共识》在南京发布,对FMT治疗肠道菌群失调的疾病提出了新的方向和规范。2022年,《肠菌移植技术标准及临床应用管理中国专家共识》进一步规范了FMT的临床操作。共识明确FMT的适应证:治疗对于传统治疗无效且与肠道菌群紊乱有密切关系的肠道内外疑难疾病。我们强调伦理审查和知情同意的重要性,所有操作均在三级医院的生物安全实验室进行,以最小化感染风险。国际上,欧洲肠道微生物学会(ESGVM)也于2023年更新指南,强调FMT在代谢疾病中的潜力,这与我们的实践高度一致。

FMT的供体选择、患者准备、移植的流程

FMT供体来源于健康儿童和60岁以下成年人,优先选择6～24岁;体质量指数18～24 kg/m2,排便习惯正常者。3个月内未服用过抗生素等药物;无感染疾病、胃肠道疾病、系统性疾病和心理疾病等。由南京医科大学第二附属医院开发的智能化微生物分离系统得到的菌泥,与载体溶液制成新鲜或冷冻的菌液,-80℃保存。优化供体的筛选,可提高移植成功率。

DGAN患者在FMT前48 h停用抗生素。鼻空肠内镜肠道置管术(TET)是在内镜下将细长软管经鼻腔置入,末端固定于幽门,菌液可通过TET管注入十二指肠下段。床头至少抬高10°并保持30 min防止菌液反流和误吸。7岁以上患者的剂量为5 U(1 U=1.0×1013细菌),温度37 ℃,菌液注入速度50 mL/1～2 min。FMT副作用很少,偶有一过性腹泻和腹部不适/疼痛,低热,持续<1～2 d。

小结:我们十年实践证明FMT治疗DGAN患者的疗效。作为这一领域的探索者,我们坚信FMT不仅仅是技术创新,更是糖尿病并发症治疗的新突破。该技术代表了从“症状管理”向“机制调控”的转变,为患者带来了真正的希望。未来我们计划开展多中心随机对照试验,探索FMT防治DGAN的作用,并与国际机构合作,推动其全球标准化应用,助力更多DGAN患者重获健康,彰显医学创新的潜力。

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[引用本文]鲁一兵、丁大法. 菌群移植治疗糖尿病胃肠神经病变的十年体会与思考[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2025, 34(5): 449-450.

LU Yibing, DING Dafa. Expert interview: ten years experience on microbiota transplantation in treating diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy[J]. Chinese Journal of Nephrology, Dialysis & Transplantation, 2025, 34(5): 449-450.