Q1：瑞戈非尼的注册临床试验推荐的剂量是160 mg/d起始，当下越来越多的临床实践以及真实世界研究数据显示120 mg/d起始剂量似乎更能兼顾疗效与耐受性。请您结合实际临床实践，谈谈中国CRC患者对瑞戈非尼治疗的最佳耐受剂量是多少？

王大庆教授：

药物最佳剂量的选择需要兼顾有效性和安全性，达到最佳平衡点。从药代动力学看，瑞戈非尼口服3~4小时后血药浓度达到峰值，半衰期为28小时，代谢产物M-2半衰期为23小时，M-5半衰期为60小时。瑞戈非尼主要在肝脏通过细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）介导氧化代谢，以及通过尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶（1A9UGT1A9）介导通过葡萄糖醛酸代谢。若单次口服160 mg，则约71%给药量通过粪便排泄，19%随尿液排泄。若剂量在160 mg以下，药物代谢则成线性变化，口服剂量越大体表面积越高，达到一定程度后便不成正比，因此单次口服瑞戈非尼160 mg是比较合理的用药剂量。

另外，有相关临床研究表明，使用160 mg/d以下剂量时，患者获益较好，120 mg/d或可兼顾疗效与安全性。在II期ReDOS研究中，以80 mg/d低剂量起始，每周40 mg递增的用药方案相比160 mg/d方案在疗效方面无太大差异。Ⅲ期临床研究CORRECT（主要为高加索人）和CONCUR（主要为东亚人群），以160 mg/d为标准起始剂量，对比安慰剂组，难治性mCRC患者的死亡风险分别降低了23%和45%。此外，相关研究表明，低于80 mg/d剂量则患者生存降低，因此低于80 mg/d或80 mg/d不增加剂量可能对患者不利。日本一项回顾性研究结果显示，CRC患者应用瑞戈非尼，相比起始160 mg/d剂量，以80 mg/d起始，逐渐增长至120 mg/d，在降低不良反应的同时并未降低疗效。

综上，中国CRC患者应用120 mg/d剂量或可兼顾疗效和耐受性，另以80 mg/d起始递增到120 mg/d方案也可选择。

Q2：靶向联合免疫治疗成为后线CRC诊疗热点，请问对于CRC患者，三线应用瑞戈非尼加载免疫治疗是否能达到“1+1＞2”的效果？

沙丹教授：

微卫星不稳定（MSI-H）是预测晚期CRC患者免疫治疗疗效的生物标志物（biomarker）。KEYNOTE-177研究中，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H型mCRC患者客观缓解率（ORR）为43.8%。而Ⅳ期CRC患者中MSI-H的发生率不到5%，可见能够采用免疫治疗的Ⅳ期CRC人群较少。因此，如何把“冷肿瘤”变为“热肿瘤”成为研究热点，国内外研究进展结果也不断更新。

REGONIVO研究（Ⅰb期）对瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的治疗疗效进行了探索，结果表明瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在MSS型晚期CRC患者中ORR达36%，中位无进展生存期（mPFS）为7.9个月，中位总生存期（mOS）仍未达到，由于样本量有限，更多研究结果仍有待进一步验证。另外一项由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授团队牵头开展的REGOTORI研究（Ib/II期）在2020 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上报道，确定瑞戈非尼80 mg/d联合特瑞普利单抗3 mg/kg为最大耐受剂量，截至2020年7月12日，可评估的33例mCRC患者，ORR达15.2%，疾病控制率（DCR）达36.4%，mPFS为2.6个月，mOS为15.5个月，缓解持续时间（DOR）达9.6个月，值得一提的是，相比于安慰剂或其他三线标准治疗方案，瑞戈非尼联用特瑞普利单抗mOS延长可达1年之久。此外，这是首个在中国患者中开展的瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗MSS型mCRC的临床研究，填补了我国在这一领域的空白。

从作用机制上看，瑞戈非尼可抑制血管内皮生长因子受体和集落刺激因子（CSF-1）受体，从而使血管正常化；抑制M2型肿瘤相关巨噬细胞形成，重塑肿瘤免疫抑制微环境，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，与免疫治疗产生协同作用。由此可见，在作用机制方面，提示了瑞戈非尼加载免疫治疗可达到“1+1＞2”的效果。

Q3：据一项日本的上市后监测（PMS）研究结果显示，瑞戈非尼治疗CRC的患者，不良反应发生率可能与OS呈正相关，请您谈谈临床中应如何兼顾安全性和疗效？

刘海燕教授：

在瑞戈非尼临床应用中，如何进行不良反应管理至关重要。很多患者以160 mg/d作为起始剂量时，会出现手足综合征，降低患者生活质量，影响治疗依从性。

II期瑞戈非尼剂量优化研究（ReDOS研究）表明，晚期CRC患者以低剂量80 mg/d起始，第二周调整至120 mg/d，第三周160 mg/d进行每周剂量递增治疗，后续根据患者耐受情况权衡是否继续160 mg/d或恢复120 mg/d剂量的策略，优于以160 mg/d起始剂量的治疗方案。一方面剂量递增方案可显著降低手足综合征发生率，同时也保证了治疗疗效，OS和PFS均不劣于160 mg/d起始剂量。

鉴于以上循证医学证据，在临床实践中多数以120 mg/d低剂量起始，在降低患者不良反应、保证生活质量的同时不影响患者生存；而对一些体重较重、体质状况良好的CRC患者，则可以160 mg/d起始。很多CRC患者在经过一线、二线标准化疗后，身体和心理状态均受到影响，三线通过口服抗血管生成药物的Chemo-break治疗方式，可以很大程度减轻患者负担。此外，临床中发现应用瑞戈非尼早期出现手足皮肤反应的CRC患者，OS获益相对更佳，这可能证实了对于应用瑞戈非尼治疗CRC的患者，不良反应发生率与OS呈正相关。在临床中瑞戈非尼的应用剂量需兼顾患者个人身体情况，选择最适的起始剂量，同时进行个体化的不良反应管理，实现更好的获益。

中国医学论坛报社|郝钰整理；蔺磐审校