病例提供者 | 湖北省肿瘤医院 徐慧婷 陈润芝

2019-01~2019-03予以贝伐珠单抗+FOLFIRI治疗4周期，疗效评估SD，患者有腹泻、头晕等不适，于2019-03起更换为呋喹替尼5 mg治疗。

2019-12-24查腹部CT提示腹壁病灶和肝转移灶较前无明显变化，疗效评估SD。

图：2019-12-24腹部CT

2020-04-21查腹部CT提示腹壁病灶较前范围稍增大，肝转移灶较前无明显变化，疗效评估SD。

2020-06-20查腹部CT提示（脐前壁切口处软组织增厚，较前无明显变化；肝包膜下多发片状低水平）腹密度影，较前无明显变化。

图：腹部CT随访

2020-08-26查腹部CT，提示腹壁病灶较前范围稍增大，肝转移灶较前无明显变化。查体发现腹壁切口处局部有破溃，于2020-09-03~2020-09-24予以腹壁放疗。

2020-09-17查腹部CT，提示腹壁病灶较前无明显变化，肝转移灶较前稍增大、增多，疗效评估SD。

2020-10-26查腹部CT，提示腹壁病灶及肝转移灶较前无明显变化，疗效评估SD。

2021-03-04查腹部CT,提示腹壁病灶较前无明显变化，肝右叶包膜片状低密度影，转移可能，较前无明显变化，疗效评估SD。

图：腹部CT随访

患者患病至今，总生存期超过51个月，其中经呋喹替尼治疗总生存期超过2年零2个月（26个月）。

图：肿瘤标志物变化

本期病例为晚期不可手术转移性CRC患者，是呋喹替尼三线单药标准治疗基础上的治疗关口前移尝试。患者在一线贝伐珠单抗联合FOLFIRI治疗不耐受后，换用呋喹替尼治疗，在治疗至今的26个月里，患者疗效评价始终为SD。

呋喹替尼作为一款我国自主原研的抗VEGFR小分子TKI，其应用证据是基于一项发表于国际顶级期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上的FRESCO研究^[1]，该研究也是中国抗肿瘤新药临床试验中首个全文发表于JAMA上的研究，其结果确证了呋喹替尼相较于安慰剂带来的显著生存获益。FRESCO研究共纳入416例既往曾接受至少两线化疗或/和靶向治疗的转移性或晚期转移性CRC，结果显示，呋喹替尼加最佳支持治疗的中位OS为9.30个月，中位PFS为3.71个月，而安慰剂加最佳支持治疗的中位OS为6.57个月，中位PFS为1.84个月，可见呋喹替尼治疗组的OS（HR=0.65，P<0.001）和PFS（HR=0.26，P<0.001）均得到了显著延长。此外，呋喹替尼组对比安慰剂组总体客观缓解率（ORR：4.7% vs 0%，P=0.012）和疾病控制率（DCR：62.2% vs 12.3%，P<0.001）均显著提升，完全达到了试验预设的所有研究终点和预期目标，且安全性良好。

基于FRESCO研究的成功，一项生命质量调整的无症状/毒性生存时间（Q-TWiST）分析结果，也在2021年正式发表于Future Oncology杂志^[2]。Q-TWiST分析对呋喹替尼治疗组和安慰剂对照组，以及呋喹替尼治疗人群各亚组进行了分析比较，结果显示，与安慰剂组相比，呋喹替尼组的Q-TWiST显著延长（7.01个月 vs 4.78个月），获益达到28.3%，具有统计学及临床意义。另外，敏感性分析显示，呋喹替尼治疗人群各亚组所表现出的有质量的生存获益是一致的，意味着呋喹替尼不仅能够延长化疗失败后转移性CRC患者的整体生存期、提高疾病控制率，还可以显著延长无症状/毒性生存时间。

在联合免疫治疗方面，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，一项关于中国难治性转移性CRC患者三线及以上治疗的真实世界回顾性研究^[3]也显示，呋喹替尼联合信迪利单抗治疗具有一定的有效性。纳入的52例患者均为MSS型，总体ORR为15.38%（8/52），疾病控制率（DCR）为57.69%（30/52），中位PFS为108天。亚组分析显示，有无肺转移、不同原发肿瘤部位（左半/右半结肠）患者PFS差异均无统计学意义（P=0.69，0.49）。

可以说，靶向联合免疫是现在的研究热点，也是未来的大势所趋，而呋喹替尼在三线标准疗法之上的治疗关口前移，也是一个值得尝试和探索的方向，或能为患者带来更多获益。但本期分享的案例仅为个例，未来仍有待更多深入研究来佐证其应用价值，也期待能够有越来越多的优秀药物为患者带来疗效与生存质量两个维度的全面获益。

参考文献

[1] Li J, Qin S, Xu RH,et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.

[2] Qin S, Li J, Bai Y, et al. Quality-adjusted survival in patients with metastatic colorectal cancer treated with fruquintinib in FRESCO trial. Future Oncol. 2021 Feb 10. 

[3] Miaomiao Gou, et al.2020 ASCO Abstract 4028.