多种肿瘤携带KRAS基因突变，且预后较差，但由于其蛋白结构的特殊性，KRAS一直被视为不可成药靶点，这一类患者的治疗一直未被满足。KRAS^G12C抑制剂的出现，改变了这种情况，正式开启了靶向KRAS突变治疗的时代。目前有两款KRAS^G12C抑制剂获批用于肺癌的治疗，分别为Sotorasib和Adagrasib。但目前在肠癌领域尚无相关药物获批，Sotorasib和Adagrasib的前期研究在KRAS^G12C突变肠癌患者中均观察到疗效信号，但有效率仍待提高，并且这些研究都是在以高加索人为主的人群中开展，缺乏亚洲等人种的数据。

本研究所使用的Garsorasib（D1553）是一种新型的、高度选择性的KRAS^G12C抑制剂，入组患者以亚洲人为主，研究展示了相当积极的疗效信号，未来非常有可能为这一人群提供新的治疗手段。这是本研究入选ESMO年会口头报告并引发国际领域学者关注的主要原因。

结直肠癌中，KRAS基因突变率高达40%~50%，影响患者预后和抗EGFR单抗的疗效，3%左右的肠癌患者会携带KRAS^G12C突变，这类患者目前只有靶向药物贝伐珠单抗可用，存在急切的临床治疗需求。

如前所说，近年来KRAS^G12C抑制剂的出现开启了靶向KRAS突变治疗的时代。随着肺癌KRAS^G12C突变适应证的获批，目前大家都在积极探索KRAS^G12C抑制剂在肠癌中的应用。Sotorasib和Adagrasib在KRAS^G12C突变阳性的结直肠癌患者中观察到了早期疗效，特别是联合抗EGFR单抗时，有效率可提高至30%~45%，疾病控制率（DCR）可达93%~100%。因此，KRAS^G12C抑制剂在结直肠癌患者中的应用引起了全球范围的关注。

已公布的Sotorasib和Adagrasib均是在以高加索人为主的人群中开展试验。本次计划在ESMO大会报告的Garsorasib在结直肠癌中的研究是中国重点参与的临床试验。研究招募了40例晚期或转移性CRC患者，其中中国的研究中心贡献了70%的数据。

研究数据提示，Garsorasib与sotorasib和adagrasib相比，在安全性和早期疗效两个方面都有自己的优势。早在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Garsorasib就公布了单药在结直肠患者中的早期数据，当时已经可以看到Garsorasib在KRAS^G12C突变阳性患者中有效率达20%，中位无进展生存（PFS）期约为5.4月，较瑞戈非尼明显提高了患者的缓解率和延长了患者的生存期。因此在和西妥昔单抗联合用药后，疗效较单药明显增强。类似人群中，客观缓解率（ORR）达到45%，是单药缓解率的2倍，中位PFS期也相应地延长。这个疗效性数据和adagrasib类似，优于sotorasib。

安全性方面，无论单药还是联合用药，Garsorasib都展现了安全、可控、临床易管理的特征。主要不良反应集中在消化道反应和转氨酶/胆酶的异常，大多为轻中度。少量患者因为不能耐受西妥昔导致的皮肤反应而终止用药。本研究未观察到其他KRAS^G12C抑制剂中所出现的间质性肺炎和严重QT间期延长这些难以管理的不良反应。

既往同类产品的研究数据大多基于高加索人群，或仅有少量中国人群的早期数据。这是首次有较大样本量中国结直肠癌患者的数据的全球多中心临床试验，不同人种在同一个临床试验中进行观测、分析，且数据随访相对成熟。因此可以更加直观地看出KRAS^G12C抑制剂用于不同人种结直肠癌的早期表现。从科学的角度来说，这个由中国患者参与的临床研究丰富了KRAS^G12C抑制剂研发数据的多样性，为KRAS^G12C抑制剂在结直肠癌中提供了更多有效数据，为后续研究在亚洲开展提供了支持。

在临床试验开展中，我们欣喜地看到部分经历标准治疗失败、原本被认为“无药可用”的患者通过参与新药的研究，肿瘤得到了很好的控制。

还有一个直观的感受就是无论单药还是联合治疗，患者的不良事件都易于管理。只要给予及时有效的对症支持治疗，患者很少有无法耐受治疗的情况，也很少出现因不良反应要求停药或者退出试验的情况。在整个治疗的过程中，患者的生活质量良好。

Garsorasib是口服给药，只需每3周来中心随访一次，这个便利性也提高了患者的依从性，特别是患者能切实地看到使用药物后肿瘤缩小，临床症状得到了缓解。因此研究开展中大多数患者为能获得免费的治疗并看得到肿瘤控制的希望而感到高兴，我们作为研究者也非常欣慰，也希望能继续通过创新药物临床研究，使更多的患者获益。

在研究开展的过程中，我们参与研究的青年中国学者也有机会和其他国家的研究者进行深入的个例讨论，同时就药物研发提出我们的观点并得到研究项目组的认可，这些都是研究中获得的经验。这个经验也会在后续研究开展中得到印证，我们的团队和整个项目的研究成员都得到了成长。患者受益、团队获得成长、相关药物研发取得可喜的进度，这实现了“三赢”。也期待今后能够开展更多的创新药物临床研究项目。

近年来，中国研究在逐渐在国际学术大会上崭露头角。这是中国研究者在临床科研方面的逐渐成长的必然结果。中国有广大的患者群，有丰富的病源，都为临床研究提供了沃土。中国学者也充分利用了这些优势，积极地开展临床研究，研究质量也在稳定提升，已经达到了国际水平。

在全球多中心的研究试验中，中国研究者因为专业的态度、高效的入组率和高质量的研究数据在整体研究中发挥了越来越多的作用，所以中国声音也逐渐在世界级学术会议得到重视。这对我们整个中国的学术生态都是一个促进作用，也是一个良性的循环。中国学者的研究登上国际舞台，可以吸引中国更多的年轻科研人员积极地投入学术研究，同时产出更多高质量、有创新性的学术成果，获得国际的认可，进一步增加中国科研人员的学术影响力。

希望本次口头报告能为未来KRAS^G12C抑制剂在结直肠中的研发提供数据支持。KRAS是一个非常复杂的调控网络，因此联合用药用以减毒增效是一个可行的方向。我们已经看到了双靶点抑制KRAS^G12C和EGFR的有效探索，除此之外，还有SHP2，抗免疫治疗，联合化疗，甚至ADC这些新的前沿的治疗手段都是可以探索的方法，也是可以期待的方向。对比非小细胞肺癌，肠癌的靶向治疗选择非常有限，因此KRAS^G12C抑制剂开了一个好头，希望未来更多的靶向治疗能在肠癌中开展。

在本次ESMO大会中，对于KRAS^G12C肠癌，549O研究将报道Adagrasib±西妥昔单抗治疗KRAS^G12C突变结直肠癌肿瘤生物标志物和基因组改变的分析，这一研究可能加深我们对KRAS^G12C抑制剂单药或联合西妥昔单抗的响应人群及耐药机制的认识。

另外KRAS^G12C抑制剂JAB-21822与SHP2抑制剂联合用于治疗KRAS^G12C突变的实体瘤患者的研究探索了在KRAS^G12C抑制剂的基础上增加SHP2抑制剂能否达到联合增效的目的，也非常值得期待。

除了KRAS^G12C抑制剂，周彩存教授将报道一项KRAS^G12D抑制剂HRS-4642在携带KRAS^G12D突变的晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学的I期临床研究，据我所知这是全球第一项关于KRAS^G12D抑制剂在临床研究中的报道，非常值得期待。