小细胞肺癌（SCLC）很容易发生颅内复发（ICR），ASTRO和美国临床肿瘤学会（ASCO）实践指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南均推荐SCLC患者行预防性脑照射（PCI）来预防脑转移的发生。但是面临的一个问题是全脑放疗（WBRT）后，患者神经认知功能降低，影响生活质量。研究表明，海马齿状回内的神经再生干细胞对辐射敏感，对认知功能很重要。临床前/临床证据支持海马齿状回作为一种认知特异性和辐射敏感的危及结构。利用IMRT技术进行海马回避的全脑照射（HA-PCI）与持续保留认知功能和预防神经症状相关。NRG CC001研究表明HA-WBRT联合美金刚可显著改善患者认知功能下降。另一个值得关注的问题则是：相比于不保护海马的传统PCI，若HA-PCI后脑内转移率显著高于PCI，则患者将无法从HA-PCI中获益。本研究旨在评估接受HA-PCI SCLC的ICR不劣效于传统PCI，同时分析HA-PCI对认知功能的保护作用。

研究纳入393例SCLC患者，随机分为接受PCI组或HA-PCI组（25 Gy/10 f），并根据年龄、分期和是否使用美金刚进行分层。在基线、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月进行霍普金斯词语学习测试修订版（HVLT-R）、连线测试（TMT）和对照口语词语联想（COWA）的标准化神经认知功能（NCF）测试。主要终点是12个月的ICR（Ⅱ期）和6个月的HVLT-R延迟回忆（DR）失败（Ⅲ期）。次要终点是任何NCF测试的首次失败和其他NCF测试的失败、总生存期和毒性。

从2015年12月至2022年6月，393例患者被随机分组接受PCI或HA-PCI，中位年龄64岁，局限期SCLC占70%，47%的患者使用美金刚。中位随访时间为14.9个月（全部患者）和24个月（存活患者）。大于3级的毒性两组间无差异。HA-PCI组与PCI组12个月ICR率分别为14.2%与14.8%，达到非劣效性终点（调整后HR=0.93，95%CI：0.61~1.43，P=0.75）。分期为广泛期（HR=2.47，95%CI：1.57~3.91，P=0.0001）和使用美金刚（HR=1.60，95%CI：1.04~2.46，P=0.033）是ICR的高危因素。治疗后6月时两组间HVLT-RDR下降无显著差异（PCI组30.0%对HA-PCI组26.0%，P=0.31）。HA-PCI可以防止任何NCF测试的首次失败（调整后HR=0.77，95%CI：0.61~0.98，P=0.033）。使用美金刚有增加NCF失败的趋势（调整后HR=1.26，95%CI：0.99~1.59，P=0.062）；HA和美金刚使用之间的交互作用检验不显著。HA-PCI组在基线时的COWA评分较高（平均：PCI组31.9对HA-PCI组34.4，P=0.019），并且随着时间的推移，COWA恶化程度更大（P=0.042）。两组的总生存率无差异（调整后的HR=0.83，95%CI：0.63~1.09，P=0.19）。

虽然这项研究没有达到HVLT-RDR失败的主要终点，但HA-PCI会防止SCLC患者任何认知范畴的首次失败，同时具有与PCI相比非劣效的ICR风险。HA的NCF获益与使用美金刚后NCF非显著性增高的失败风险无关。考虑到基线时两组COWA评分的不平衡，采用COWA评分评估接受HA-PCI后较差的词语流畅度的合理性需要进一步的研究。

蔡国新博士：既往多个对比SCLC接受HA-PCI或传统PCI对认知功能的保护作用的小规模试验的数据存在冲突，NRG CC003是一项探索SCLC PCI联合或不联合海马回避ICR发生率和对认知功能影响的大型Ⅲ期临床试验，研究表明应用IMRT对海马回避的PCI具有与传统PCI相比非劣效的12个月颅内复发率，同时防止了任何认知范畴的首次失败。

研究支持海马体是接受颅脑辐射患者认知功能特异性的危及器官。此外，研究发现使用美金刚有增加NCF失败的趋势，这可能反映出使用与未使用美金刚患者人群之间认知功能的基线差异。正在开展的SWOG 1827研究正在招募中，旨在评估SCLC PCI或HA-PCI相比MRI监测对总生存及无认知功能障碍的生存等的影响，研究结果值得期待。