免疫相关不良反应

近年来，以ICIs以及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)为代表的免疫治疗，改善了多个瘤种的预后，使肿瘤的治疗格局发生了重大变革，成为最有前景的抗肿瘤治疗手段之一。ICIs主要包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)抗体等系列药物。

然而，ICIs治疗在疗效上获得突破的同时，引起的免疫相关不良反应(irAEs)也受到了普遍的关注。这些不良反应与传统的化疗、靶向治疗相关毒性明显反应不同，几乎全身任何器官系统都可能受到影响，少部分表现为严重致死性毒性反应。

目前，有关irAEs的大多数报道都来自临床研究，对其发病机制的研究仍非常有限。我们尚不清楚，irAEs是原发性自身免疫性疾病的新“形式”，还是单独的新“疾病”。一些早期证据表明，irAEs构成免疫耐受的经典突破，可导致自身抗原反应性和病原性自身抗体的产生或原发性自身免疫疾病，这些与主要组织相容性复合体MHC单倍型相关。

另一方面，并非所有患自身免疫病的患者在接受ICI治疗后都会加重其潜在疾病，这表明irAEs的病因学要比最初认为的要复杂得多，不同的免疫致病机制会导致irAEs，进而会在每个受影响的器官中导致多种不同的组织病理学表型。因此，加强对irAEs，特别是重度irAEs的识别、发生规律、发病机制、全程管理，对提高治疗的安全性和患者的依从性、降低患者的治疗风险至关重要，让肿瘤患者活得更长，活得更好。

IrAEs的研究还处于早期发展阶段，许多临床问题尚未得到解决。但随着ICIs适应证的迅速增长，临床医生面临着处理各种irAEs的巨大压力。大多数 irAEs都是自限性的，可以通过皮质类固醇或霉酚酸酯的预先治疗有效地得到控制。

对于某些严重不良反应（重度irAEs）目前尚无统一概念，通常指接受免疫治疗的肿瘤患者心脏、肺、肝、结肠和神经肌肉系统发生的难治性、死亡率较高的不良反应。指南对于此类不良反应给出的管理建议有限，同时由于缺乏对irAEs发病机制的系统性研究，临床治疗面临着很大的困难。

与ICI相关的致命毒性作用并不常见，发生率为0.3%~1.3%。这些致命的毒性往往在治疗早期出现，并经常导致快速的临床恶化。在2009~2018年1月之间，Vigilyze数据库里的31059例与ICI相关的病例报告中，有613例致命性不良事件(AE，1.97%)。

其中，193例死亡与抗CTLA-4抗体相关，主要是由于结肠炎(70%)，其次是肝炎(16%)和肺炎(8%)。333例PD-1或抗PD-L1抗体治疗相关的死亡，主要由肺炎(35%)，肝炎(22%)或神经毒性(15%)引起。CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联用，造成死亡的主要原因是结肠炎(37%)和心肌炎(25%)，而肺炎(14%)和神经毒性(8%)相关的致命时毒性的发生率相对较低。致命性AE倾向于在治疗的早期发生(单一疗法的中位发作时间为40 d，联合疗法的中位发病时间为14.5 d)。其中免疫性心肌炎需要特别关注，约40%的报告病例是致命的。这些数据与既往报道的接受ICIs治疗的3 545例患者的数据基本一致。总体死亡率为0.6%，主要归因于心肌炎，神经毒性，结肠炎或肝炎。从治疗开始到症状发作与从症状发作到死亡的中位时间分别为15 d和32 d。

同样，对19217例患者的112项公开试验的数据进行的荟萃分析显示，致命AE的发生率分别为0.36%(PD-1抑制)，0.38%(PD- L1抑制)，1.08%(CTLA-4抑制)和1.23%(PD-1或PD-L1抑制加上CTLA-4抑制)。开发严重致死性AEs的预测指标、探索严重毒性的机理、针对严重事件的更有效管理方法以及更具选择性的抗癌免疫疗法是关键。对于这些潜在的致命并发症，应给予足够的重视，对其进行早期识别、早期治疗。

如何针对影响不同器官的重度irAEs进行个体化管理，我们将在未来的新书抢先看中进一步讲解。