这里介绍北京协和医院肾内科艾三喜医师、秦岩教授2024年10月于《Frontiers in Immunology》（IF=5.9）杂志发表的病例报道：Case report: Nephrotic syndrome and portal hypertensive ascites after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a rare manifestation of chronic graft-versus-host disease

患者男性，45岁，因“造血干细胞移植术后2年，蛋白尿、腹水21月”于2022年入院评估。患者于2020年7月因EB病毒相关噬血细胞综合征，行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。移植后患者应用环孢素、霉酚酸酯和甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病（GVHD）。移植后一个月，患者出现急性皮肤和胃肠道GVHD，甲泼尼龙、环孢素及芦可替尼治疗后缓解。移植后四个月患者减停免疫抑制剂后出现水肿、蛋白尿、高血压、门静脉高压性腹水，诊断性抗结核治疗无效，两年内逐渐进展至肾病综合征伴肾功能不全。

Allo-HSCT 2年后，患者就诊我院。实验室检查提示正常细胞性贫血，血涂片未见破碎红细胞。腹水符合门静脉高压性腹水（SAAG 22g/L），病原学检查阴性。肝功能检查提示胆管酶升高，增强CT提示门静脉高压，但无肝硬化或肝静脉闭塞病的典型表现。Coombs'试验和多种自身抗体阳性（ANA、抗dsDNA、c-ANCA），伴C反应蛋白和细胞因子（IL-6、TNF-α）升高，但不能诊断结缔组织病。抗磷脂酶A2受体抗体、单克隆免疫球蛋白、肿瘤及感染筛查均未见异常。

该患者行肾穿刺活检，光镜提示血栓性微血管病（TMA）和钉突形成（图1）。免疫荧光显示IgG、C1q、C4d沿毛细血管襻颗粒状沉积，磷脂酶A2受体和EBER染色均阴性。电镜下可见内皮细胞肿胀、内皮下间隙增宽，上皮下及系膜区电子致密物沉积（图2）。肾脏病理提示膜性肾病和TMA并存。在排除药物、感染、结缔组织病、肿瘤、TTP、HUS等病因后，考虑慢性GVHD相关膜性肾病和肾脏TMA可能性大。

治疗方面，起初予泼尼松龙55mg qd口服，患者贫血短期内改善，但因药物性肝损伤和股骨头坏死，2周后减停激素。2022年10月起予JAK1/2抑制剂芦可替尼5mg bid口服，5个月后肾病综合征部分缓解，腹水和门静脉高压亦缓解。芦可替尼减量至5mg qd后再发大量蛋白尿，恢复5mg bid治疗后再次部分缓解，治疗18个月后减至5mg qd维持，患者病情稳定。

1. 慢性GVHD的肾脏表现

慢性GVHD是异基因造血干细胞移植后最常见的远期并发症，主要累及上皮系统（如皮肤、眼、口腔等），但亦可表现为非典型器官受累，如肾脏、血管内皮、浆膜等。

HSCT后肾病综合征的发病率为0.4%-6.0%，通常发生在免疫抑制剂减量或停药后，是慢性GVHD的肾脏表现。HSCT后肾病综合征最常见的病理类型为膜性肾病，特点为上皮下免疫复合物沉积，提示抗体介导的肾损伤。研究提示，原钙黏蛋白1是与HSCT后膜性肾病相关的自身抗原。多种因素可能导致HSCT后TMA，部分病例与急性或慢性GVHD相关，这些病例通常无系统性TMA表现。 HSCT后膜性肾病合并肾脏TMA罕见报道 ，既往文献仅报道过1例。

2. 慢性GVHD的肝脏表现

慢性肝脏GVHD可表现为急性肝炎或缓慢进展的胆汁淤积型肝病，本患者肝脏表现更符合后者。HSCT后非肝硬化性门静脉高压性腹水在文献中罕见报道，主要见于静脉闭塞病，少数与慢性肝GVHD相关，其余为特发性门静脉高压。慢性肝脏GVHD的组织学特征是进行性胆管缺失和纤维化。由于患者肾活检显示内皮损伤，且血管内皮是GVHD的靶器官之一，我们推测GVHD继发的门静脉或肝窦内皮损伤可能导致患者的门静脉高压。

3. 慢性GVHD相关自身免疫性溶血性贫血

本患者在移植后出现正常细胞性贫血，伴Coombs‘试验以及多种自身抗体阳性，激素治疗后贫血明显改善，提示自身免疫性溶血性贫血。自身免疫性溶血也是慢性GVHD的一种非典型表现。

4. 治疗策略的选择与前景

慢性GVHD相关膜性肾病的治疗主要包括糖皮质激素联合免疫抑制剂或B细胞靶向治疗（如利妥昔单抗）。HSCT后TMA则缺乏统一治疗方案，有研究报道补体抑制剂和利妥昔单抗的有效性。由于钙调蛋白抑制剂可能引起TMA，HSCT相关TMA时通常会停用此类药物，但仍存在争议。GVHD相关门静脉高压性腹水的治疗数据稀少，仅有个案报道伊布替尼的成功经验。

本例患者由于存在股骨头坏死、肾脏TMA，未选择激素、钙调磷酸酶抑制剂。因担心B细胞清除后感染风险，未选择利妥昔单抗。芦可替尼是一种选择性JAK1/2抑制剂，是激素难治性慢性GVHD的一线治疗药物，但此前尚无用于治疗肾病综合征或门脉高压的报道。考虑患者存在细胞因子升高，细胞因子在慢性GVHD中的作用以及芦可替尼通过抑制细胞因子信号通路治疗慢性GVHD的疗效，我们尝试使用芦可替尼，治疗反应提示芦可替尼对这两种慢性GVHD的非典型表现的有效性。

本病例提示，移植后患者出现肾病综合征和门静脉高压，应警惕其为慢性GVHD的非典型表现。JAK抑制剂在治疗此类非典型GVHD表现中显示出潜在疗效，值得进一步临床探索与研究。

来源  大内和协

作者  艾三喜 秦岩

策划&审核  孙雪峰

执行主编  徐燕

主编  李雪梅 康红