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新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼自2017年在我国获批上市以来，已在晚期结直肠癌（CRC）、胃肠道间质瘤（GIST）、肝细胞癌（HCC）等多种恶性肿瘤治疗中展示出显著临床获益。随着国家对医保和集采相关政策的大力推进，CRC患者能够选择的治疗药物越来越多，但不同的治疗方案可能需要采取不同的疗效评估方法，临床医生需要慎重选择。
值此第8届拜耳肿瘤高峰论坛召开之际，《中国医学论坛报》特别邀请河南省肿瘤医院杨树军教授、深圳市人民医院许瑞莲教授和海南省人民医院王琳教授共同探讨CRC治疗过程中不同药物的疗效评估方式以及瑞戈非尼的临床实践经验。现整理访谈内容如下，供读者交流讨论。
杨树军教授：瑞戈非尼Chemo-break策略可避免肿瘤细胞耐药，提高生存获益
CRC强调综合治疗理念，在没有更多药物选择时，只能充分利用可选择的治疗药物，因此过去认为“药尽其用”才能尽量延长患者生存时间。随着瑞戈非尼等药物的出现，结直肠癌治疗方案越来越多，且相关临床研究也证实，三线治疗时尽早使用瑞戈非尼可实现更好获益，因此治疗原则也更新为“当换则换”理念。CRC患者治疗过程中，常规每2~3个治疗周期后要进行影像学、实验室检查和患者疾病状态及生活质量的评估，这也是换药参考的三个核心指标。影像学进展、未出现临床症状，或者影像学无明显进展、疾病症状加重都可以作为换药的标准。后线治疗主要目的是改善患者生活质量和延长生存时间，因此应综合考虑，及时更换药物治疗使患者获益最大化。
既往CRC治疗以化疗为主，采用的策略主要为“打打停停”或“维持治疗”。“打打停停”即是Chemo-break策略的体现，随着瑞戈非尼等TKI药物的出现，在传统“打打停停”的间歇期内加用多靶点TKI药物便成为最佳治疗选择之一。肿瘤细胞具有多克隆的特点，有些克隆对化疗敏感，有些克隆对TKI等其他药物敏感，且随着治疗时间延长，肿瘤对化疗也会产生耐药，因此瑞戈非尼Chemo-break策略可在杀死更多肿瘤细胞的同时延缓化疗耐药的出现。对于三线治疗患者，REVERCE研究表明先用瑞戈非尼相比先用西妥昔单抗生存获益更好，也提示西妥昔单抗直接作用于肿瘤细胞，可诱导肿瘤细胞基因改变，产生耐药；相比之下，瑞戈非尼作为可调节肿瘤免疫微环境和血管正常化的多靶点药物则更有优势，可通过多环节、多途径、多靶点基因阻断肿瘤生长，避免肿瘤细胞耐药。因此，一、二线化疗进展，三线及时换用瑞戈非尼可更好延长晚期CRC患者的总生存期。
许瑞莲教授：靶向药物推动疗效评价标准革新，瑞戈非尼独特机制造福消化道肿瘤患者
深圳市人民医院 许瑞莲教授
既往转移性结直肠癌（mCRC）的药物治疗多依赖化疗药物，临床医生主要使用RECIST标准进行疗效评价，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展4个层次。但靶向治疗和免疫治疗的疗效评估并不局限于肿瘤大小的改变，即使用药后患者肿瘤的大没有变化，靶向药物和免疫药物的治疗也可能是有效的。具体来说，有效性可以体现为CT影像学可见的肿瘤内部出现囊性变、瘤内出血、空洞形成或血供降低等等，故原版的RECIST标准并不适用。目前靶向治疗和免疫治疗疗效的评估采用新版的免疫RECIST标准，也称为imRECIST标准，可以更加客观地反映治疗效果。
作为经典的TKI类药物，瑞戈非尼的临床实践也频频为我们带来惊喜。瑞戈非尼既能抑制肿瘤血管内皮生长因子受体1/2/3、血小板衍生生长因子受体等，抑制肿瘤血管新生使肿瘤缺血坏死；又有靶向抗肿瘤的作用，通过KIT、RET原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶位点，抑制肿瘤下游信号通路的传导，从而导致肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞转移；此外，瑞戈非尼的应用可以改善肿瘤组织周围微环境，增加后续PD-1单抗等免疫抑制剂的疗效。自2018年进入医保以后，瑞戈非尼的的确确造福了很多晚期CRC患者、GIST患者以及晚期肝癌患者。
王琳教授：针对不同治疗方法探索最适评估标准，精准指导个体化治疗
海南省人民医院 王琳教授
对肿瘤患者治疗的疗效评估至今发展已有40余年，最早采用世界卫生组织（WHO）1981年发布的标准，称为双径测量法。通过计算双径乘积进行肿瘤大小评估，以肿瘤大小的变化评估患者的治疗反应，但这一方法误差较大，某种情况下无法完全评估药物疗效。2000年，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、美国国立癌症研究所（NCI）及加拿大国立癌症研究所联合发表了RECIST标准，测量肿瘤最长径（单径测量法）代表肿瘤大小。随着肿瘤诊疗不断进步和发展，靶向及免疫治疗等更多新的治疗方法相继问世，原有的WHO标准和RECIST标准无法准确进行疗效评估。如免疫治疗中常见的假性进展现象，虽然肿瘤大小增大，但实际来源于肿瘤浸润淋巴细胞的增多。为了更好满足精准评效的需求，随之产生irRECIST标准，并在应用中不断进行修订，免疫治疗过程中出现新病灶并不一定评价为疾病进展，需结合原有靶病灶综合评估是否达到进展标准，决定后续治疗；且由于免疫治疗反应可能延迟，因此应进行连续两次（时间间隔至少4周）肿瘤治疗反应影像学评估，从而可为免疫治疗起效提供“时间窗”。靶向治疗后肿瘤缩小不均匀，可出现瘤内坏死，影像学表现与化疗存在差异，如GIST患者靶向治疗通常疗效较好，会出现瘤内坏死、塌陷及空洞形成，但影像学可能显示病灶增大，因此RECIST标准用于GIST靶向治疗的评效存在局限，从而提出了GIST疗效评价新标准——Choi标准，在RECIST标准基础上进一步结合肿瘤密度（CT值）进行疗效评估。对于Choi标准在其他瘤种中的应用价值仍在持续探索。
目前对于瑞戈非尼等口服TKI药物的疗效评估主要参考RECIST 1.1标准，包括在临床试验研究设计中也采用这一标准。但在实际临床实践中，这一标准仍不能很好满足临床需求，有些患者会出现病灶不均匀缩小或假性增大的情况，因此实际临床应用中我们会结合两个方面综合评效：第一是患者的临床症状，如果临床症状减轻，一般情况良好，精神状态、睡眠和食欲改善，大概率提示肿瘤没有进展；第二是精准测量，相关研究发现，对于出现病灶密度降低等积极肿瘤形态学改变的患者，生存期显著延长，因此在评效时综合考虑可避免单径测量误判为疾病进展，从而可为真正从靶向治疗获益的患者争取更多持续治疗的机会。然而，这些策略目前仍未被证明具有普适性，希望未来积累更多数据支持，可帮助临床根据治疗方法针对性选择合适的疗效评估标准，更精准指导肿瘤个体化治疗。
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