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近日，《癌症发现》（Cancer Discovery）杂志和《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）刊发了两篇关于非小细胞肺癌靶向治疗新进展的研究。本文特整理研究内容，呈于读者。
日前，《Cancer Discovery》刊发了一篇针对表皮生长因子受体基因（EGFR）外显子20插入（EGFR ex20ins）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）靶向药物的研究。EGFR ex20ins突变约占NSCLC患者EGFR突变的4%至12%。目前尚没有任何口服的EGFR靶向疗法被批准用于治疗这种罕见EGFR突变亚群的NSCLC患者。
Mobocertinib（TAK-788）作为一种口服的EGFR抑制剂，针对NSCLC中的EGFR基因突变，包括EGFR ex20ins，其疗效与安全性如何？该Ⅰ/Ⅱ期剂量递增/扩展试验或许能给我们一点启示。
该研究纳入的EGFR ex20ins突变的NSCLC患者，目前正在接受化疗、免疫疗法或批准用于其他EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗。
结果显示，在剂量递增队列，确定了Mobocertinib（TAK-788）160 mg/d作为推荐的Ⅱ期剂量和最大耐受剂量。在接受160 mg/d治疗的136例患者中，最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAE>25%）是腹泻（83%）、恶心（43%）、皮疹（33%）和呕吐（26%)，腹泻(21%)是唯一≥3级的TRAE（>5%）。其中28例以160 mg/d治疗的EGFR ex20ins患者，研究者评估的确认反应率为43%（12/28；95% 置信区间，24%~63%），中位反应持续时间为14个月（5.0个月~未达到）和中位无进展生存（PFS）期为7.3个月（4.4~15.6个月）。Mobocertinib在EGFR ex20ins突变患者中显示出抗肿瘤活性，且其安全性与其他EGFR抑制剂一致。
目前尚无针对EGFR ex20ins突变的NSCLC患者的口服靶向疗法获批。该研究结果显示出Mobocertinib在晚期EGFR ex20ins突变的NSCLC患者中良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，试验数据支持Mobocertinib在该患者群体中进一步研究，其Ⅲ期试验结果值得期待。
《Journal of Thoracic Oncology》近日发表了一篇关于第三代EGFR-TKI获得性耐药机制的研究。
EGFR T790M多以亚克隆形式存在，是EGFR-TKI最常见的耐药机制。但由于存在EGFR T790M突变基因组的NSCLC较为罕见，因此，对第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制知之甚少。有学者探索性地对此耐药机制进行了研究，结果或许有助于了解第三代EGFR-TKI耐药的发生。
研究分析了4例EGFR T790M突变的NSCLC初治患者接受第三代EGFR-TKIs治疗前后的肿瘤和血浆样本的获得性耐药机制，并通过全外显子测序、靶向测序、荧光原位杂交和液滴数字聚合酶链式反应（PCR）分析基因突变。
结果显示，新的MTORL1433S和EGFR C797S/L798I顺式突变、MET扩增和EGFR C797S突变被确定为第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制。MTORL1433S突变在Ba/F3模型中具有致癌性，并且在含有由CRISPR/Cas9编辑的MTORL1433S突变的NCI-H1975细胞中通过AKT信号激活显示出对奥希替尼的耐药性（IC 50，800±67 nM）；该突变联合mTOR抑制剂可消除对奥希替尼的获得性耐药。
这一研究结果提示，新的MTORL1433S和EGFR C797S/L798I顺式突变、MET扩增和EGFR C797S突变被确定为第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制。
来源：中国医学论坛报今日肿瘤
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