对于HR+/HER2-乳腺癌post-CDK4/6i选择化疗来进行后续治疗的情况，不同的指南给予相似的答案。

《2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》中并没有将化疗作为CDK4/6治疗失败后治疗策略的推荐，但是其在后续说明中指出：对于内脏转移需要疾病快速缓解、既往对内分泌治疗耐药或无最佳内分泌治疗选择的患者，首选解救化疗。化疗达客观缓解或疾病稳定后，可以更改为内分泌作为维持治疗。

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》也明确指出：对于既往内分泌治疗失败或者判定不再适合内分泌治疗的患者，以及伴有内脏危象的患者，应该推荐化疗。

真实世界数据显示，CDK4/6抑制剂经治患者后续治疗仍以化疗和内分泌治疗为主，我国乳腺癌患者最常采用化疗作为序贯方案。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》推荐首选化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗，其中序贯使用单药为优选，可保障治疗耐受性和生活质量。

TREnd试验是一项多中心Ⅱ期研究，将115例既往接受过治疗的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者随机分配至单独应用哌柏西利或哌柏西利与内分泌联合治疗。在入组患者疾病进展后的后续治疗研究分析中，结果显示：69例（66%）患者接受化疗，33例（31%）接受内分泌治疗，3例（3%）接受新型或靶向治疗。下一线治疗的总体中位治疗失败时间（TTF）为3.8个月（95%CI：3.5~4.8），并且不受患者临床试验随机分配入组的影响。在TREnd后接受内分泌治疗或化疗的患者中观察到类似的mTTF：接受内分泌治疗的患者mTTF为3.7个月（95%CI：2.8~4.8），接受化疗的患者mTTF为4.6个月（95%CI：3.5~5.8，p=0.98）。一项纳入136例在1线或2线接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-MBC的美国回顾性研究，统计了这些患者接受CDK4/6抑制剂治疗进展后治疗情况，结果显示：CDK4/6抑制剂后最常见的治疗是PI3K/mTOR抑制剂、单药内分泌或化疗，1线CDK4/6抑制剂后应用PI3K/mTOR抑制剂队列的PFS期为8.5个月，单药内分泌PFS期为6.0个月，化疗PFS期为5.4个月。

紫杉类药物为乳腺癌治疗最常用的药物，而白蛋白结合型紫杉醇作为新一代紫杉类药物，具有疗效显著、使用便捷、安全性佳的优势，已成为乳腺癌治疗的基础化疗药物。一项白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂治疗复发或转移性乳腺癌患者的研究提示，其一线治疗可明显获益，其中总体人群的ORR为67.1％，一线患者ORR为80.6％，之前未接受过紫杉类药物治疗的患者ORR为80％。研究者评估患者的中位PFS期为9.8个月（95%CI：8.1～11.6个月），而未接受过紫杉类药物治疗的患者中位OS期较接受过紫杉类药物治疗的患者显著延长（分别为26.9和16.7个月，P<0.001）。

临床前研究显示卡培他滨与多西他赛具有协同作用：多西他赛可上调肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶水平，从而增强卡培他滨的肿瘤抑制活性。从临床研究看，Gligorov、O'Shaughnessy等开展的研究均证实，多西他赛联合卡培他滨方案可显著改善晚期乳腺癌患者的生存。

一项纳入395例晚期乳腺癌患者的美国真实世界研究显示，艾立布林用于CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在不同线数均展现出疗效，且越前线治疗，疗效越好（2线ORR/CBR：42.2%/58.7%，3线ORR/CBR：26.1%/42.3%，≥4线ORR/CBR：17.9%/46.4%）。

2023年圣安东尼奥会议摘要中一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期研究评估了艾立布林联合吉西他滨治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者二线或以上的疗效和安全性，结果显示在既往接受过CDK4/6抑制剂的患者中ORR为51.9%，DCR达96.3%，中位PFS期为7.2个月。

KELLY研究是一项开放性、多中心、单臂、Ⅱ期研究，评估了帕博利珠单抗联合艾立布林对于HR+/HER2-的局部复发或转移性乳腺癌患者的治疗效果和安全性，结果显示，入组的44例患者中，临床获益率56.8%，ORR为40.9%，mPFS期为6.0个月（95%CI: 3.7~8.4），1年OS率为59.1%（95%CI: 45.8~76.2）。入组患者中超过半数患者均应用过CDK4/6抑制剂（21例，47%），而且无论PD-L1表达情况如何，患者治疗疗效相似。

BG01-1312L研究是一项随机对照、开放性、多中心Ⅲ期临床研究，探索了优替德隆+卡培他滨治疗蒽环类或紫杉类药物失败的晚期乳腺癌的疗效。相对于卡培他滨单药，优替德隆联合卡培他滨治疗的ORR（49.8%对26.7%，P＜0.0001）和临床获益率（60%对33.3%，P＜0.001）均显著提高近一倍，PFS期由4.11个月延长至8.57个月，疾病进展风险降低54%，而OS期由15.7个月延长至20.9个月，死亡风险降低31%，且无论患者的既往晚期阶段化疗史、是否内脏转移及HER2与HR状态，PFS期和OS期均有显著获益。

这些研究提示CDK4/6抑制剂耐药后无论是内分泌治疗或是化疗，患者的临床获益均相似且有限，靶向药物对CDK4/6抑制剂经治的患者体现出更好的临床获益，但其获益程度和获益人群有限，尤其是对于没有相应突变靶点的患者，以及药物临床可及性不高的情况。但是随着新药的不断涌现，以及新靶点不断发现和ADC药物的崛起，CDK4/6抑制剂耐药后的治疗可能仍以靶向联合内分泌治疗为首选。化疗作为乳腺癌治疗的基石，以往对于疾病快速进展导致内脏危象，化疗可以快速缓解症状，改善患者生活质量，也能够取得生存获益，但是根据DESTINY-Breast06研究，针对HER2低表达或超低表达的患者，化疗优势并不如T-DXd显著。因此对于HER2不表达的患者，如果CDK4/6抑制剂治疗失败、同时伴有内脏危象的HR+乳腺癌患者，化疗也是一种可以选择的治疗策略。

上期链接：更换为其他靶向药物联合内分泌治疗，CDK4/6i耐药后的治疗选择丨曼妙之声

上期文末互动答案：D

互动小问题

HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗失败后出现内脏危象，后续可以作为首选的治疗方案？

A、化疗

B、另一种CDK4/6抑制剂+内分泌

C、PI3K抑制剂+内分泌

D、ATK抑制剂+内分泌