方勇 邵逸夫医院  撰稿

摘要：肺癌作为全球癌症相关死亡的主要原因，其治疗手段的革新一直是研究焦点。免疫治疗药物的问世为肺癌治疗带来了革命性变化，其中卡瑞利珠单抗作为国产程序性死亡受体 1（PD - 1）抑制剂，在联合化疗一线治疗肺癌中展现出独特优势与潜力。本文将对其最新研究进展进行全面综述，特别关注创新联合策略及未来应用前景。

一、引言

肺癌，作为全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，犹如高悬在人类健康头顶的达摩克利斯之剑，严重威胁着人类的生命与生活质量。在晚期肺癌患者群体中，传统的手术、放疗、化疗等治疗手段往往捉襟见肘，难以取得令人满意的效果，患者五年生存率较低，生存状况不容乐观。随着医学研究的不断突破，免疫治疗的横空出世，宛如一道曙光，为深陷治疗困境的晚期肺癌患者带来了新的希望。卡瑞利珠单抗，这一由我国科研人员自主研发的免疫治疗药物，自诞生以来便备受瞩目。近年来，其在肺癌治疗领域的研究持续深入，大量临床试验数据不断涌现。尤其是卡瑞利珠单抗联合化疗作为一线治疗肺癌的模式，正凭借显著的疗效与良好的耐受性，逐渐改变着肺癌临床治疗的传统格局，为广大肺癌患者带来更优的治疗选择，在临床实践中发挥着愈发重要的作用。

二、卡瑞利珠单抗作用机制的深度剖析

卡瑞利珠单抗作为一种重要的免疫治疗药物，其作用机制复杂且精妙。它能够特异性地结合 T 细胞表面的 PD - 1 受体，通过这种精准的结合方式，有效阻断 PD - 1 受体与肿瘤细胞表面 PD - L1 的相互作用。在正常生理状态下，肿瘤细胞表面的 PD - L1 与 T 细胞表面的 PD - 1 结合后，会向 T 细胞传递抑制性信号，使得 T 细胞的抗肿瘤活性被极大地抑制，犹如给 T 细胞戴上了 “枷锁”，使其无法充分发挥对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤功能。而卡瑞利珠单抗的介入，就像是一把 “钥匙”，打开了这把 “枷锁”，解除了肿瘤细胞对 T 细胞的免疫抑制，让 T 细胞得以恢复其原本强大的抗肿瘤活性，重新 “武装” 起来对肿瘤细胞发动攻击。

近期不断深入的研究进一步揭示，卡瑞利珠单抗的作用远不止单纯阻断 PD - 1 信号通路这么简单。在免疫反应的微观世界里，T 细胞与肿瘤细胞之间的相互作用依赖于免疫突触的形成，这一过程对于 T 细胞精准识别并杀伤肿瘤细胞至关重要。卡瑞利珠单抗可能通过调节免疫突触的形成过程，优化 T 细胞与肿瘤细胞之间的 “交流” 方式和 “连接” 效率，使得 T 细胞能够更加准确、高效地识别肿瘤细胞的抗原信息，进而增强免疫杀伤效果，如同为 T 细胞配备了更先进的 “瞄准镜”，使其对肿瘤细胞的打击更加精准有力。

此外，肿瘤微环境是肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要 “土壤”，其中巨噬细胞作为重要的免疫细胞成分，其极化状态对肿瘤微环境的免疫调节起着关键作用。卡瑞利珠单抗在肿瘤微环境中对巨噬细胞极化的影响也逐渐进入了科研人员的视野。研究发现，卡瑞利珠单抗有望通过调节巨噬细胞向具有抗肿瘤活性的 M1 型极化，同时抑制其向促进肿瘤生长的 M2 型极化，重塑整个肿瘤免疫微环境。这种对肿瘤微环境的重塑，就像是改变了肿瘤细胞生长的 “土壤条件”，使得肿瘤细胞难以在其中生存和发展，从而提升整体的抗肿瘤免疫反应，为肺癌等肿瘤的治疗带来新的希望和突破。

三、卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的创新探索

（一）晚期鳞状 NSCLC

在 CameL - sq 研究基础上，新的研究尝试在卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂方案中引入纳米技术。通过将化疗药物包裹在纳米载体中，实现药物的精准递送和缓慢释放，提高肿瘤局部药物浓度，同时降低全身不良反应。初步研究显示，这种创新联合方案在提高客观缓解率（ORR）的同时，显著改善了患者的生活质量，中位无进展生存期（PFS）也有进一步延长的趋势，为晚期鳞状 NSCLC 患者带来了新希望。

（二）晚期非鳞状 NSCLC

针对晚期非鳞状 NSCLC，有研究探索将卡瑞利珠单抗联合化疗与肿瘤电场治疗（TTFields）相结合。TTFields 通过干扰肿瘤细胞有丝分裂过程，协同免疫治疗和化疗发挥抗肿瘤作用。临床实验初步结果表明，该联合方案能够显著增强肿瘤细胞的免疫原性，促进 T 细胞浸润，提高 ORR 并延长总生存期（OS）。这一创新联合模式为晚期非鳞状 NSCLC 治疗开辟了新路径。

四、卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗小细胞肺癌的突破与展望

小细胞肺癌（SCLC）以其极高的恶性程度与棘手的治疗难度，成为肺癌领域中的顽疾，严重威胁患者生命健康。在现有的治疗格局下，卡瑞利珠单抗联合依托泊苷和铂类的化疗方案已在临床应用中崭露头角。而随着科研的深入探索，一些前沿研究正积极尝试在这一经典组合的基础上，引入 PARP 抑制剂。PARP 抑制剂作为精准抗癌领域的 “新秀”，其作用机制极为精妙，它能够精准阻断肿瘤细胞 DNA 损伤修复的关键通路，使肿瘤细胞在面对化疗药物与免疫治疗的双重打击时，失去自我修复的能力，从而大幅提升肿瘤细胞对二者的敏感性。临床前研究已展现出令人振奋的成果，在精心构建的小细胞肺癌细胞模型中，这种联合方案展现出强大的抗癌活性，能够显著抑制小细胞肺癌细胞的生长，同时诱导肿瘤细胞发生凋亡，促使肿瘤细胞走向 “死亡”。鉴于此，这一创新性联合方案极有希望在未来的临床试验中取得突破性进展，为小细胞肺癌患者带来曙光，切实改善他们的预后情况，延长生存周期，提升生活质量。

五、卡瑞利珠单抗联合化疗的创新优势及协同作用新机制

（一）优势

1.精准增效：借助液体活检技术，实时监测肿瘤细胞基因突变和肿瘤标志物变化，动态调整卡瑞利珠单抗和化疗药物剂量，实现精准增效，提高治疗效果。

2.多维度免疫激活：联合治疗不仅激活 T 细胞，还通过调节 B 细胞、NK 细胞等多种免疫细胞功能，实现多维度免疫激活，增强抗肿瘤免疫反应。

3.克服耐药新策略：通过分析肿瘤耐药机制，针对性地联合其他靶向药物，克服肿瘤对卡瑞利珠单抗和化疗的耐药性，延长患者获益时间。

（二）协同作用新机制

1.代谢重编程协同：化疗药物改变肿瘤细胞代谢途径，使肿瘤细胞对免疫治疗更敏感。卡瑞利珠单抗则通过调节免疫细胞代谢，增强免疫细胞活性，二者在代谢层面相互协同，提升抗肿瘤效果。

2.外泌体介导的协同：研究发现化疗可促使肿瘤细胞释放富含肿瘤抗原的外泌体，卡瑞利珠单抗增强免疫细胞对外泌体的摄取和处理，从而激活免疫反应，形成外泌体介导的协同抗肿瘤作用。

六、安全性与不良反应管理的创新策略

1.个性化免疫调节：全面评估患者免疫状态是实现精准治疗的关键。利用先进的免疫检测技术，如免疫细胞亚群分析、细胞因子谱测定等，深入了解患者免疫系统的活性与平衡状态。在此基础上，依据检测结果，对免疫抑制剂的种类、剂量及使用周期进行个性化调整。在有效控制免疫相关不良反应（irAEs），如免疫性肺炎、内分泌功能紊乱等的同时，充分激发机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，最大程度保留免疫治疗效果，确保患者从治疗中获得最大获益。

2.营养支持与不良反应管理：营养状况对患者的治疗耐受性和康复进程至关重要。通过专业的营养评估工具，如主观全面评定法（SGA），精准判断患者的营养状态，制定个性化营养干预方案。针对不同患者的营养需求，合理搭配蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素及矿物质等营养素，必要时借助营养补充剂或肠内、肠外营养支持。良好的营养支持可增强机体对不良反应的耐受能力，减少治疗中断或减量的风险，从而提高整体治疗安全性，为患者顺利完成治疗提供坚实保障。

七、临床应用现状与未来创新方向

目前，卡瑞利珠单抗联合化疗已广泛应用于肺癌一线治疗，在显著改善患者生存状况的同时，仍面临着诸多挑战。在联合治疗的疗程与药物组合方面，现有方案虽取得一定成效，但不同患者的最佳疗程时长、化疗药物与卡瑞利珠单抗的最优配比，仍有待深入探究。未来研究可通过开展大规模多中心临床试验，设置不同疗程、药物组合的实验组，对比分析疗效与安全性，以确定最佳治疗方案。在精准筛选获益人群方面，单细胞测序等前沿技术大有用武之地，通过对肺癌细胞的单细胞层面分析，能够精准解析肿瘤细胞的分子特征、免疫微环境，进而构建预测模型，筛选出对卡瑞利珠单抗联合化疗高度敏感的人群，提升治疗的针对性与有效性。此外，基于人工智能的治疗决策支持系统的开发也刻不容缓，借助机器学习算法，整合患者临床特征、基因数据、影像资料等多源信息，能够快速、精准地为医生提供个性化治疗方案建议，实现治疗方案的精准制定。值得一提的是，探索卡瑞利珠单抗与基因治疗、细胞治疗等新兴技术的联合应用，也为肺癌治疗开辟了新路径。基因治疗可通过调控关键基因，增强肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性；细胞治疗则能补充或激活机体抗肿瘤免疫细胞，与卡瑞利珠单抗协同作战，有望为肺癌治疗带来更多突破，为患者带来更大的生存获益。综上所述，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌在创新联合策略和作用机制研究方面取得了显著进展，未来通过不断探索和创新，有望进一步改善肺癌患者的预后，提高患者生活质量。

参考文献

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