1.1　气道炎症

首先，尽管大部分重症哮喘气道炎症都是以嗜酸粒细胞浸润为主，但是在儿童和成人中其炎症机制不同，因此治疗上应有所区分。例如成人重症哮喘合并嗜酸粒细胞增高患者使用抗IL-5单抗mepolizumab(美泊利单抗)能有效减少急性加重次数，这种单抗可能对大部分重症哮喘儿童并不适用。其次，鉴于IL-33和ILC2在儿童重症哮喘气道病理机制中发挥重要作用，进一步对这两个信号通路进行相关研究可能为儿童重症哮喘治疗提供新方向。

儿童哮喘气道炎症的复杂性，一方面来自于其有别于成人的分子机制，另一方面则来源于其异质性，具体体现在不同个体间的临床表现、气道炎症表型等均存在差异，即便是在同一个体中，纵向研究发现气道炎症的类型也不固定，这给儿童哮喘治疗带来更大挑战。

1.2　气道重塑

哮喘气道重塑特征包括上皮下网状基底膜(RBM)增厚、气道平滑肌增生和肥大、新生血管生成。气道重塑与肺功能改变、儿童哮喘是否持续密切相关。

1.2.1　RBM增厚

RBM增厚是气道重塑的重要标志之一。Tsartsali等对47例早产儿和婴儿、40例儿童和23例成人的尸检(死于非呼吸系统疾病、无哮喘病史)支气管组织标本进行研究，发现RBM在妊娠30周时即可在显微镜下被识别，随年龄增长而逐渐增厚直至17岁，以后逐渐变薄。中重度哮喘患儿支气管黏膜活检可见RBM较健康对照明显增厚，主要是胶原纤维沉积增多所导致。RBM厚度的临床价值尚不明确。

1.2.2　气道平滑肌增生肥大

气道平滑肌增生肥大在哮喘患儿中并非广泛存在。哮喘患儿气道平滑肌增生肥大与支气管扩张剂反应性相关，在成人哮喘中还与疾病严重程度相关，在儿童中尚缺乏相关研究。

1.2.3　新生血管生成

既往研究已经证实，轻中度哮喘患儿的气道中上皮下血管数量增加。血管内皮生长因子A(VEGF-A)在肺的发育和结构维持中起着至关重要的作用，近来有研究发现VEGF-A单核苷酸多态性(SNP)与肺功能相关。与学龄前及学龄期儿童的其他基因型组相比，VEGF-A SNP rs3025028等位基因纯合子组具有更好的肺功能，并且这种影响可以持续到成年后。VEGF可能通过调节肺的早期生长或调节血管生成影响气道重塑而对肺功能产生影响。

1.3　气道炎症与气道重塑

既往观念认为气道重塑是气道慢性炎症及损伤修复的结果，但目前许多研究表明气道重塑可独立于气道炎症产生。学龄前重度喘息患儿行支气管内活检呈现出气道重塑的特征，包括RBM增厚、气道平滑肌增生、新生血管生成，但均未发现与炎症细胞计数有相关性。嗜酸性炎症也不是重塑存在的必要条件。

虽然气道炎症能促进、加重气道重塑，但气道重塑的发生并不依赖于炎症，由此可以推测，仅针对气道炎症进行治疗并不能阻止气道重塑发生、发展，而气道结构改变又与肺功能、气道反应性密切相关，可能导致肺功能逐步下降。目前为止临床上尚没有针对气道重塑的有效治疗。

1.4　气道高反应

气道反应性增高是哮喘重要的病理生理特点，与气道重塑有关，因为气道结构改变包括气道狭窄和伸长，导致阻力增加，当过敏原等刺激气道导致阻力进一步增加时，气道反应性增高。此外，维系气道稳定性的肺泡附着点的减少也可导致气道反应性增高，这在动物模型中得到了证明。新生儿气道反应性则受遗传因素影响。

哮喘是儿童最常见的慢性呼吸系统疾病之一，约50%～75%的哮喘儿童在学龄期和青春期症状得到缓解，仅少部分呈现哮喘持续状态。研究显示，早期气道反应性对儿童哮喘转归有提示作用。

尽管大部分哮喘患儿在学龄期和青春期症状缓解，但研究表明，其病理改变持续存在。Komatsu等发现症状缓解组(有儿童哮喘史，未经哮喘治疗至少5年无哮喘症状)气道反应性、痰嗜酸粒细胞计数均显著高于对照组，其中50%存在气道高反应性，33%痰嗜酸粒细胞增多，20.8%同时具备两者。

正常肺功能的确立包含3个重要阶段：出生时、儿童期、25岁后。出生时肺功能受产前因素、分娩因素影响，可导致肺发育异常。儿童期是肺发育阶段，20～25岁左右达到成熟，在此过程中哮喘、空气污染、香烟等均会影响肺功能。25岁以后肺逐渐老化，肺功能下降。虽然大部分哮喘患儿在青春期症状缓解，但其肺功能未能完全恢复，一方面是因为儿童期哮喘病史使得肺发育受阻，另一方面，即便症状缓解但气道炎症和气道重塑持续存在。

儿童期哮喘会对肺的发育产生影响，导致其在成年早期未能达到肺功能最佳状态，在此过程中，即便患儿症状缓解，也不能弥补这一缺陷，导致其在中老年罹患COPD等肺部疾病的风险增高。

气道炎症、气道重塑是儿童哮喘重要的病理特征，目前认为气道重塑可独立于气道炎症产生，并且与肺功能、气道高反应密切相关，而后者是儿童哮喘预后的重要预测因子。因此，仅仅针对气道炎症的治疗并不能阻止气道重塑的发生、发展以及肺功能的下降。另外，儿童哮喘气道炎症机制与成人哮喘不同，因此在选择治疗方案时应有所甄别。尽管大部分哮喘患儿在青春期症状缓解，但是其病理改变、肺功能受损持续存在，COPD患病风险增加。

来源：国际呼吸杂志 作者南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科王燕 姚蕾 姚欣