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成果名称：CHOICE-01研究最终总生存和生物标志物分析：特瑞普利单抗对比安慰剂联合化疗用于无EGFR/ALK突变晚期NSCLC的双盲随机Ⅲ期研究
发表形式：2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告
主要研究者：王洁
主要研究者单位：中国医学科学院肿瘤医院
CHOICE-01研究是国内首个同时纳入晚期鳞癌和非鳞癌两种组织学类型的NSCLC患者，并将抗PD-1单抗联合化疗作为一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究。该项研究结果支持特瑞普利单抗获得NMPA批准用于非鳞状NSCLC的一线治疗。研究已多次荣登国际学术大会并获国际权威著名期刊Journal of Clinical Oncology发表。
研究共纳入465例无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC初治患者，随机（2:1）接受特瑞普利单抗240mg（n=309）或安慰剂（n=156）联合化疗4-6个周期，之后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性或特瑞普利单抗治疗达2年。允许安慰剂组患者在疾病进展后交叉接受特瑞普利单抗治疗。主要研究终点为研究者评估的无进展生存（PFS）期，次要研究终点包括OS期和安全性等。
生存获益方面
截至2022年8月31日，共收集到282例OS事件进行最终OS分析，中位随访时间为19.4个月，结果显示与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长患者OS期（中位OS期分别为23.8个月对17.0个月），死亡风险降低27%（HR=0.73，95%CI：0.57~0.93)，双侧名义P=0.0108。亚组分析显示，绝大多数亚组之间的OS趋势与总人群一致，提示特瑞普利单抗联合化疗组OS均可获益。组织学亚组分析显示，非鳞状NSCLC患者的OS获益更大，HR=0.50 (95%CI：0.36-0.70），两组中位OS期分别为27.8个月对15.9个月。
全外显子组测序结果
特瑞普利单抗联合化疗组中携带FAK-PI3K-Akt通路突变的患者具有显著更优的PFS和OS获益。
安全性方面
未观察到新的安全性信号。两组中≥3级不良事件（AE）的发生率相似（78.9%对82.1%）。因AE导致特瑞普利单抗/安慰剂永久停药（14.3%对3.2%）、致死性AE（5.5%对2.6%）和免疫相关AE（50.6%对21.2%）在特瑞普利单抗组发生率更高。
CHOICE-01研究最终的总生存数据以及生物标志物的进一步结果分析显示，OS获益显著改善，特瑞普利单抗联合化疗显示非常显著的长生存优势。此外CHOICE-01研究采用了全外显子测序，进一步开拓了精准治疗之路。
特瑞普利单抗联合化疗组相比单纯化疗组治疗无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者的中位OS显著延长，分别为23.8个月对17.0个月（HR=0.73，P=0.0108），死亡风险降低27%，3年OS率分别为32.5%对18.4%。
非鳞癌人群中接受特瑞普利单抗联合化疗的OS获益非常突出，中位OS期更是达到了27.8个月（单纯化疗15.9个月；HR=0.49，P<0.0001），降低了51%的死亡风险。尽管交叉率较高，相比单纯化疗组，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS期仍提高了11.9个月，3年OS率提高了一倍以上（41.0%对18.9%）。
CHOICE-01研究是首个抗PD-1单抗在大型Ⅲ期研究中采用了全外显子测序（WES），除了基于组织样本的WES，本研究进一步更新分析了游离DNA（cfDNA），以探索基于血液样本检测的肿瘤突变负荷TMB和基因组改变。研究发现，基于血液样本检测的TMB和肿瘤组织样本检测的TMB结果一致，在意向治疗（ITT）人群和非鳞癌人群中均可预测PFS。另外，第3周期的第1天（C3D1）时血液样本中的ctDNA清除在ITT人群和非鳞癌人群中显示出对特瑞普利单抗联合化疗的OS预测性，C3D1时血液中的ctDNA清除可能是OS的潜在预测因子。
CHOICE-01研究设计采用的全外显子测序（WES）的初衷是希望能够在更精准的层面筛选出免疫治疗的优势人群，通过WES我们将临床数据和分子遗传学的信息进行很好的整合，可以深入地帮助研究者去分析免疫联合治疗的预测因素，为临床实践提供更加精准的方向。
从现在CHOICE-01研究最终结果显示，在特瑞普利单抗组中，通路富集分析看到FA-PI3K-Akt通路突变和IL-7信号通路突变患者的PFS和OS获益更显著；研究还发现基于血液样本检测的TMB和肿瘤组织样本检测的TMB结果一致，在ITT人群和非鳞癌人群中均可预测PFS，另外，C3D1时血液ctDNA清除率或可作为生存的预测因素。因此CHOICE-01研究为NSCLC基因信息库提供了非常宝贵的资源，为新的治疗靶点研发和耐药机制探讨奠定了基础。这一举措在目前精准治疗的时代背景下更有意义，CHOICE-01研究正在开辟和引领着中国非小细胞肺癌精准治疗之路。
内科主任、主任医师
协和医学院长聘教授、博士生导师
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家“杰出青年”基金获得者
教育部创新团队带头人
第七届中国青年女科学家奖获得者
入选国家百千万人才工程并获有突出贡献
中青年专家称号
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候任主任委员
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
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