肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我国常见恶性肿瘤之一，其发病率居于第四位，死亡率居于第二位[1]。当前肝移植(liver transplantation, LT)仍然是HCC根治性治疗主要方式之一，但鉴于米兰分期对于肿瘤大小、个数和肝储备功能的严格限制，仅有少数患者能从中获益，且LT术后高达30%复发率[2]，进一步限制了LT临床应用。故寻找能扩大LT适应证，提升治疗效果及预防术后复发成为目前研究的热点。

近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)对不同肝病类型、不同阶段、不同地区的晚期HCC患者，均显示出较好的临床疗效。鉴于其良好的客观反应性和安全性[3-5]，推动研究者进一步探索其在LT中的应用。近期研究显示，ICI在黑色素瘤[6]、肺癌[7]、肾癌[8]等移植术中的治疗可使患者有更好的生存益处，这也使得ICI在LT中的应用备受瞩目。本文通过已有文献，对ICI在LT中的临床试验和应用进展进行综述，阐明LT中应用ICI的有效性和安全性，以期为临床用药提供参考。

1.ICI的抗肿瘤机制

免疫检查点(immune checkpoints, IC)是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，ICI则是通过阻断IC与其配体之间的相互作用来防止T淋巴细胞失活，从而发挥抗肿瘤作用[9]。

目前，ICI已被FDA批准作为HCC系统治疗的一线治疗方案(表 1)，常见的ICI包括抗程序化细胞死亡-1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡受体配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)，以及抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)。除上述抗体外，还有更多的靶点抗体如LAG-3(lymphocyte-activation gene-3，又称CD223)抗体等仍在进一步研究中[10]。

表  1  HCC一线、二线靶向药物及ICI药物

2.ICI在HCC患者LT术前降期或桥接治疗

LT是根治HCC的理想治疗方法，但供体的稀缺限制了LT的应用，为防止患者失去LT机会，桥接、降期治疗是HCC患者在LT前的关键[11]。桥接治疗是指LT等待期间通过辅助治疗控制肿瘤进展[12]，降期治疗是指通过新辅助治疗手段，减轻肿瘤负荷，降低分期，使超出标准的患者能重新被纳入LT标准[13]。

局部区域治疗是最常见的桥接、降期治疗方式，经导管动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization, TACE)作为局部区域治疗标准治疗手段[14]，虽能一定程度缓解疾病进展，但一些学者认为部分患者对TACE疗效不佳，易出现TACE治疗抵抗，或治疗后肝功能受损[15]。此外，研究[16]表明TACE可增强PD-1和PD-L1的表达，若联合ICI，可能进一步改善预后。

Schwacha-Eipper等[17]首次报道了在LT术前使用ICI，使1例肝内多发转移灶的HCC患者成功降级到米兰标准之内，顺利进行LT手术。之后，越来越多的患者开始在LT前使用ICI进行桥接或降期治疗。迄今为止，共有22例病例报道了在LT前使用ICI，大多数患者预后良好(90%)。

虽然上述研究的疗效和安全性的结果令人振奋，但仅是Ⅰ或Ⅱ期临床试验，且样本量较小，很难确定ICI与致命排斥反应相关的危险因素，故临床使用ICI作为桥接或降期治疗仍十分谨慎，正在进行的进一步大规模Ⅱ、Ⅲ期临床试验将进一步评估免疫治疗在可切除的HCC新辅助治疗中的作用。

3.ICI在LT术后辅助治疗

3.1   LT后预防HCC复发的辅助治疗

尽管LT切除了原发肿瘤及肝内潜在病变，但5年复发率达30%[2]，一旦复发转移，疾病将迅速进展。目前认为循环肿瘤细胞或肝外未检测到的病变是HCC复发的主要原因[18]。因此及时、精准、规范地进行术后辅助治疗，才能降低术后复发风险，延长总体生存期。目前尚无证据支持化疗或索拉非尼辅助治疗能降低LT后HCC复发风险[19]。

目前尚缺乏关于ICI预防移植后复发的研究，正在进行的临床试验(NCT03383458)探究了肝脏切除或消融术后高风险复发患者使用ICI的安全性和有效性，虽不包括LT受者但可能对LT患者提供借鉴。由于排斥反应的风险不可预测，因此应谨慎使用ICI作为LT后预防性复发辅助治疗。

3.2   LT后HCC复发的免疫治疗

由于LT术后长期免疫抑制，HCC复发风险增加。目前对于复发患者治疗手段有限，临床仍以放化疗和局部消融、栓塞为主，但效果有限。近年来，随着移植患者中免疫治疗的深入，ICI越来越多地被用作复发后的治疗选择。

近期研究结果显示，ICI在移植术后复发治疗中存在极大的优势，使患者获得更好的生存益处，一项针对8例接受ICI的LT患者的回顾性研究[20]结果显示，尽管排斥反应风险增加，但总生存期明显改善。近来文献[21-22]报道LT术后免疫治疗取得良好效果：1例LT术后HCC复发并多发转移患者，间断使用ICI治疗2年后康复，且移植物肝功能也维持在正常水平。另1例LT术后复发伴双肺转移患者，接受ICI治疗后，无进展生存期与总生存期均延长，虽然患者最终因脑转移去世，但治疗期间未出现任何排斥反应。有学者探究终末期HCC在各种治疗(包括放化疗、手术以及分子靶向药物)无效的情况下实施ICI后发现，在ICI亚组中客观缓解率为25%，与非移植患者相比，移植患者的抗肿瘤效应更好[23-24]。

尽管目前个案报道，复发后使用免疫治疗LT后HCC复发具有较好的疗效，但LT患者需终身免疫抑制可能会影响ICI的抗肿瘤疗效。同时，ICI通过调控免疫应答杀伤肿瘤，可能免疫细胞过度活化导致排斥反应。虽然文献[25]报道免疫抑制剂与ICI同时使用时排斥病死率远低于肿瘤特异性病死率，但存在部分患者使用ICI方案导致移植物排斥反应与抗肿瘤疗效下降。此外，推荐于非移植HCC的ICI方案可能并不完全适用于LT后复发患者。

如何平衡移植物保护性免疫抑制和抗肿瘤免疫增强是一个关键问题，尽管最新试验[26]表明，肝移植物中PD-1淋巴细胞表达水平与排斥反应风险呈正相关，但在大规模Ⅱ、Ⅲ期临床试验预测和证实移植物排斥风险之前，ICI须谨慎使用。

4.ICI应用于LT患者的局限性与挑战

目前已有2例报道LT围手术期使用ICI发生致命性排斥反应[27-28]，由于样本量较小，很难确定ICI与致命排斥反应相关的危险因素。不少学者认为与ICI剂量以及LT前停药时间有关[29]：最后一剂ICI未被及时清除，使移植肝表达PD-L1实现“免疫逃逸”，而发生排斥反应[30]。所以使用ICI患者LT术前应考虑逐渐减量。由于ICI与其靶点的结合是可逆的，因此可以使用血浆置换，但是过早停用ICI后易出现疾病进展，可能无法从LT中获益。此外，专家建议[31]LT受者在ICI之前进行移植肝穿刺活检，PD-L1高表达提示易出现相关移植损伤。

综上所述，当前早期临床试验研究和个案报道已经初步证实了在严密监测下，ICI在LT患者中应用的安全性和有效性[32]。但是如何选择最佳的治疗时间和剂量、明确排斥反应的危险因素还需要更深入研究。此外，由于每种免疫疗法的疗效和排斥风险各不相同，因此对特定患者实施个体化评估、治疗仍是当务之急。目前正在进行的临床试验可能进一步回答这些问题(表 2)。

表  2  正在进行的或已完成的HCC患者LT应用ICI的临床试验

5.小结及展望

ICI已成为中晚期HCC的选择，但对于LT患者来说，免疫疗法的应用仍需谨慎探索，避免ICI相关的排斥反应风险。总体而言，在新辅助治疗中使用ICI对HCC和移植肿瘤学具有重大意义，目前正在进行的临床试验将提供关于ICI的安全性和有效性见解，并有可能改变当前的治疗模式，使更多LT患者获益。