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“岁序更替，华章日新”，2024甲辰龙年伊始，恰逢KEYNOTE-966适应证在中国获批，第五届大默无限肿瘤高峰论坛肝胆肿瘤专场于2月4日在北京圆满召开，本次会议以“初心·无界”为主旨，探索科学无界，分享医者初心。会议邀请到肝胆领域国际知名学者-来自UCLA David Geffen School of Medicine的Richard S. Finn教授、以及国内肝胆领域众多专家学者，共聚一堂，就肝胆肿瘤领域的进展和现状，临床实践中遇到的困惑与探索进行了系统而深入的解读及热烈讨论。本人有幸受邀参加了此次会议，就精彩内容回顾荟萃，与您共飨。
胆愈加免
胆道系统恶性肿瘤（BTC）约占消化道恶性肿瘤的3%[1]，侵袭性强，预后极差，多数患者确诊时无法手术或已经发生转移，需要接受全身化疗，中位PFS约6-7个月，中位OS约12个月，5年存活率<5%。吉西他滨联合顺铂（GP方案）是一线标准化疗方案[2]（ABC-02研究：吉西他滨+顺铂 vs 吉西他滨 mOS 11.7个月 vs 8.1个月，HR 0.64）。2022年基于一项Ⅲ期RCT研究Topaz-1[3]，FDA批准durvalumab与GP方案联合用于患有局部晚期或转移性BTC。KEYNOTE-966[4]是一项国际多中心，随机，安慰剂对照的一线胆管癌Ⅲ期临床研究，主要目的是评估与GP方案单独作为晚期胆道癌患者的一线治疗相比，加入帕博利珠单抗是否改善了预后。研究共入组1069例组织学确诊的不可切除/局部进展/晚期转移性肝内外胆管癌以及胆囊癌患者，1:1比例随机分配至帕博利珠单抗+GP组（A组533 ）或安慰剂+GP组（B组 536），主要研究终点OS，次要终点：PFS，ORR，DOR，AEs。
在KEYNOTE-966中：
强化并验证了随机Ⅲ期Topaz-1研究结论，与安慰剂+GP比，帕博利珠单抗+GP一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胆道癌患者，改善了OS（中位OS 12.7个月 vs 10.9个月；HR=0.83；95%CI：0.72-0.95），亚组分析显示帕博利珠单抗组在年龄、性别、区域、体力评分、1月内抗生素使用与否、原发部位、分期、胆管支架/引流、既往辅助化疗史及PD-1表达各个亚组中均能延长OS。
KEYNOTE-966的首次中期分析中，与安慰剂+GP化疗方案相比较，帕博利珠单抗+GP的PFS无显著差异，两组的ORR也无差异，但帕博利珠单抗组的DOR比安慰剂组更持久；
各级不良事件的发生率组间无显著差异，最常见的不良事件是血细胞计数相关异常、恶心和疲劳等已知与化疗相关的事件；
预期的潜在免疫介导的不良事件在帕博利珠单抗中更常见，这些事件可通过适当的支持治疗进行管理，需要使用全身性皮质类固醇来治疗的比例不超10%。
综上所述：与安慰剂+GP比，帕博利珠单抗+GP一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胆道癌患者，延长了总生存期，且毒副作用无显著增加。因此，帕博利珠单抗成为继度伐利尤单抗之后，第二款获得BTC一线治疗的免疫检查点抑制剂。
汇总Topaz-1、KEYNOTE-966及ABC-02这3项针对晚期不可切胆道肿瘤患者一线治疗的Ⅲ期RCT研究，纳入的患者人群具有高度同质性，数据结果稳健可靠。然而值得注意的是，KEYNOTE-966采用BICR而Topaz-1采用研究者进行次要研究终点（ORR、PFS等）的评估；Topaz-1研究中相对于KEYNOTE-966研究有更高比例（24% vs 1%）的患者HBV的感染状态未知，而这也是中国学者普遍关心的致病原因。
KEYNOTE-966中国队列纳入的人群基线特征与全球队列基本保持一致，mOS 14.1个月vs 9.9个月，ORR 36% vs 28.9%，HR 0.74，此次披露的数据结果符合临床实践经验。而Topaz-1中国队列的数据虽然在统计学上与全球队列一样，显示出生存获益，而mOS 9.1个月 vs 9.2个月，ORR 12.3% vs 9.2%，生存曲线有交叉且前期无明显分开，可能的原因如下①与KEYNOTE-966研究纳入的患者基线稍有差别，如Topaz-1研究纳入更少的GBC（GBC相较于ICC及ECC有效率更高）；②中国人的基因特征/分子特征有着显著的和其他人种不同的特征，以至于对于PD-1的效果优于PDL-1，未来需要更多研究相关的数据披露及基础研究来证实这一假说。总体来说，基于KEYNOTE-966及Topaz-1这2项RCT研究的中国人群数据，可以初步得出结论：中国胆道肿瘤患者接受免疫治疗的获益是和全球人群保持一致的。
Topaz-1和KEYNOTE-966研究的数据披露，给胆道系统肿瘤的治疗带来了新的希望。然而，胆系肿瘤的治疗目前也存在很多问题，比如Ⅲ期研究把肝内、肝外、胆囊的肿瘤混合在一起，但不同解剖部位的肿瘤的生物学特性是有差别的，临床治疗也应有所区别。而这也是制约胆系肿瘤治疗发展的重要原因：每一个细分的瘤种适应证范围很小，患者人群比较难找到，临床试验难以进行。其次，此类患者的预后通常很差，大部分患者的应答并不是很好，治疗缓解也很难统计。
而对于ICC的患者，在标准治疗基础上联合局部治疗是未来值得探索的方向。HAIC通过肝动脉将化疗药物灌注到肿瘤组织局部，是合理的化疗方式。回顾性研究显示靶免联合HAIC的治疗效果优于联合TACE[5]。国内已有靶免联合HAIC的单中心、Ⅱ期前瞻性研究，研究结果显示出高达84.3%的ORR[6]，未来需要更高级别的循证医学证据来证明免疫为基础的治疗联合HAIC治疗ICC患者的有效性及安全性。
胆愈新生
亚洲是肝癌发病和死亡的“重灾区”，由于人口基数大、老龄化等因素，中国疾病负担尤为严重。随着免疫靶向药物的问世，肝癌系统治疗结果频出，为肝癌治疗提供更多选择。
目前，纵览国外及国内的指南，治疗策略的推荐基本上基于两种思路，第一种是基于疾病分期的层次结构，最典型的是BCLC指南；另一种是基于治疗手段的分层结构，比如介入、消融、SBRT都适用于什么样的病人。这两种治疗策略的各具优点，但也都存在着缺陷，这个缺陷是在于对于病人的个体化因素的综合考虑。因此，在目前的治疗格局下，患者的治疗策略制定需要考虑以下几点：①每个患者需要个体化的制定首选及备选治疗方案；②强调MDT在患者治疗过程中的重要性；③在肝癌治疗模式里面注重在任何疾病期别都要寻求转化治疗的可能性。
对于肝癌患者而言，通过肝癌的转化治疗，达到缩瘤、降期，实现从不可切除肝癌向可切除肝癌转化，使中晚期肝癌患者可能获得更长的生存，从而提高肝癌整体的5年生存率。肝癌转化治疗的人群选择、方案制定、手术时机、整体预后的优化等，目前在探索中形成了一定的共识，但仍存有争议，需要高级别的证据去证实；基线疗效模型预测及生物标志物预测疗效，也是未来可探索的方向。
在肝癌围手术期领域，基于IMbrave 050研究[7]结果披露， 肝癌辅助治疗领域需要考虑RFS能否替代OS作为研究终点。基于统计学角度考虑，RFS和OS仅存在中度的相关性；而考虑到肝癌术后自然病程特点，早期复发普遍被认为是和肿瘤本身的生物学行为相关，晚期复发是肿瘤的多中心的发生引起，两种复发模式对应的患者预后大有不同，从临床的角度出发，术后辅助最主要的目的是为了降低肝癌病人术后的早期复发，因此RFS可以代替OS。针对术后远期复发，在中国肝癌乙肝相关致病背景下，更多的是给与更积极、有效的抗病毒治疗。因此，在衡量OS获益的时候也要综合的考虑早期复发、晚期复发对整体的影响。
基于IMbrave 050研究的试验设计及结果披露，术后接受TACE治疗的患者相较于接受T+A治疗的患者，显示出生存获益的趋势，回顾正在进行中Ⅲ期临床研究，均未能回答靶免联合是否优于仅接受局部治疗的问题，目前有研究者正在进行肝癌术后给与靶免或局部治疗的Ⅱ期研究探索，未来需要更高级别的循证医学证据提供更加有效率的术后辅助方案。此外，术后辅助治疗方案的选择，应考虑不同术后患者的复发风险而制定相应的方案，高复发风险的患者是否可尝试系统联合局部治疗以延缓复发，改善生存？而对于接受辅助治疗的患者，是否the more, the better？治疗带来的不良反应和患者术后生活质量也是影响方案决策的重要考量因素。目前，对于肝癌术后辅助治疗，确证性Ⅲ期RCT临床研究大多处于进行中，期待后续研究结果的披露能为患者的方案选择提供依据。
中国是全球高肝癌负荷的国家，多数HCC患者在初诊时已是中晚期，预后极差且5年生存率不足10%。中国肝癌患者无论在发病的原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现等方面，都与欧美国家有着显著的差异，因此，亟需探索适合我国肝癌人群的治疗模式。
我国学者通过对肝胆肿瘤患者的临床标本进行基因组学分析[8]，发现25.8%的患者携带至少一种DDR基因突变，而DDR突变患者的肿瘤突变负担明显更高。目前已有DDR突变人群使用奥拉帕利+帕博利珠单抗治疗的早期研究[9]，研究结果显示出患者持久缓解，安全性和毒性可接受，未来值得针对这一人群进一步进行探索。
在另一项我国专家牵头的研究中，基于多组学的前沿基础研究显示[10]，80%的肝癌转移播散启动于原发灶生长的早期，提示肝癌手术前新辅助靶免治疗和术后辅助靶免治疗，可有助于及时清除早期播散的微转移肿瘤细胞，降低术后转移复发风险。
本次会议为来自全国的肿瘤免疫领域的专家学者、产业先锋搭建了交流合作的平台，进一步推动了肿瘤免疫治疗的全方位发展。
宋天强 教授
天津医科大学肿瘤医院
国际肝胆胰协会（IHPBA）Research Committee委员
中华医学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会肝癌专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肝胆肿瘤专委会副主任委员
中国研究型医院消化外科专业委员会副主任委员
欧美同学会医师分会肝胆专业委员会副主任委员
白求恩公益基金会肝胆专委会副主任委员
国际肝胆胰协会中国分会胆道专委会常委
国际肝胆胰协会中国分会MDT专委会常委
国际肝胆胰协会中国分会ERAS专委会常委
中国肝癌精准治疗联盟专家委员会常委
海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会常委
中国医师协会外科分会肿瘤外科分会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学专委会常委
中国医师协会外科分会肝脏外科专委会常委
天津市抗癌协会肝胆肿瘤专委会主任委员
曾获全国卫生系统青年岗位能手，天津市卫生行业青年岗位能手，天津医科大学新世纪人才等称号
参考文献：
[1]中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会，中华医学会肠外肠内营养学分会., 胆道肿瘤患者的营养治疗共识[J]. 临床肝胆病杂志, . 2021, 37(9): 2058-2061. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.011.
[2]Valle J, W.H., Palmer DH, Cunningham D, Anthoney A, Maraveyas A, Madhusudan S, Iveson T, Hughes S, Pereira SP, Roughton M, Bridgewater J; ABC-02 Trial Investigators. , Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. . N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1273-81. doi: 10.1056/NEJMoa0908721. PMID: 20375404.
[3]Oh DY, R.H.A., Qin S, Chen LT, Okusaka T, Vogel A, Kim JW, Suksombooncharoen T, Ah Lee M, Kitano M, Burris H, Bouattour M, Tanasanvimon S, McNamara MG, Zaucha R, Avallone A, Tan B, Cundom J, Lee CK, Takahashi H, Ikeda M, Chen JS, Wang J, Makowsky M, Rokutanda N, He P, Kurland JF, Cohen G, Valle JW. , Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. . NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2200015. doi: 10.1056/EVIDoa2200015. Epub 2022 Jun 1. PMID: 38319896.
[4]Kelley RK, U.M., Yoo C, Finn RS, Furuse J, Ren Z, Yau T, Klümpen HJ, Chan SL, Ozaka M, Verslype C, Bouattour M, Park JO, Barajas O, Pelzer U, Valle JW, Yu L, Malhotra U, Siegel AB, Edeline J, Vogel A; KEYNOTE-966 Investigators. , 帕博利珠单抗 in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. 16;402(10406):964. PMID: 37075781. Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4. Epub 2023 Apr 16. Erratum in: Lancet. 2023 Sep
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[9]James O'Bryan MD, e.a.A.
[10]Sun Y, W.P., Zhang Z, Wang Z, Zhou K, Song M, Ji Y, Zang F, Lou L, Rao K, Wang P, Gu Y, Gu J, Lu B, Chen L, Pan X, Zhao X, Peng L, Liu D, Chen X, Wu K, Lin P, Wu L, Su Y, Du M, Hou Y, Yang X, Qiu S, Shi Y, Sun H, Zhou J, Huang X, Peng DH, Zhang L, Fan J., Integrated multi-omics profiling to dissect the spatiotemporal evolution of metastatic hepatocellular carcinoma..Cancer Cell.2024 Jan 8;42(1):135-156.e17. doi: 10.1016/j.ccell.2023.11.010. Epub 2023 Dec 14. PMID: 38101410.
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