由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头作为研究者发起的Ⅲ期、多中心、随机、对照ACROSS-2研究入选2025肺癌大会全体大会口头汇报，该研究首次公开突破性成果，主要研究终点无进展生存期（PFS）阳性，引发国际肺癌学界广泛关注。该研究聚焦于EGFR突变合并抑癌基因共突变（如TP53、RB1等）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，评估了国产第三代EGFR-TKI阿美替尼联合含铂双药化疗的疗效与安全性。ACROSS-2研究是首个基于生物标志物筛选、探索靶向联合化疗策略在该特定人群中的随机、对照、多中心III期临床试验。

ACROSS2研究是一项前瞻性、多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估阿美替尼联合卡铂+培美曲塞化疗（联合组）对比阿美替尼单药（单药组），在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变并伴有抑癌基因（包括TP53、RB1、APC、PTEN等）突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。

该研究共纳入126例患者，其中，接受治疗的118例患者随机分至联合组或单药组。中位随访时间25.3个月时，联合组与单药组的中位无进展生存（PFS）期分别为19.8个月和16.5个月[风险比（HR）=0.55，95%可信区间（CI）：0.34~0.91，P=0.021]，联合治疗显著降低疾病进展风险45%。客观缓解率（ORR）在联合组和单药组分别为70.4%对67.2%，疾病控制率（DCR）为92.6%对98.4%。总生存（OS）期数据尚未成熟。

亚组分析显示，在不同人群中，阿美替尼联合化疗均显示出PFS期获益趋势。

安全性结果方面，大多数不良事件为1~2级，联合治疗方案未出现新的安全性信号，加用化疗未显著改变阿美替尼的安全性特征。联合组常见不良反应（发生率≥20%）包括贫血（61.1%）、白细胞计数下降（53.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（51.9%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（48.1%）、中性粒细胞计数下降（44.4%）、肌酸激酶升高（27.8%）、皮疹（27.8%）、恶心（24.1%）、血小板计数下降（22.2%）、血肌酐升高（22.2%）及便秘（20.4%），整体安全可控。

ACROSS2研究及其同步开展的ACROSS1研究，源于研究团队在EGFR突变NSCLC靶向治疗领域的长期积累。早期研究发现，在EGFR突变患者中，常同时存在TP53、RB1等抑癌基因突变，或伴有KRAS、ERBB2等可能与耐药相关的驱动基因突变。其中，TP53共突变尤为常见，这类突变会显著影响EGFR靶向药单药治疗的效果和患者预后。基于这一发现，团队设计了ACROSS2研究，重点针对抑癌基因共突变人群，系统评估阿美替尼联合卡铂+培美曲塞方案在该类患者中的临床价值。

阿美替尼是我国首个自主研发的第三代EGFR靶向药物，在多项晚期NSCLC的多中心临床研究中已显示出良好的疗效和安全性，临床可及性强，因此被选作联合治疗的基础用药。而卡铂与培美曲塞联合化疗方案副作用较低，与靶向药物联用安全性较好，更适合患者长期治疗管理。

该研究采用随机对照设计，旨在明确在特定共突变背景下，联合治疗是否优于单药靶向治疗。与FLAURA2等既往联合治疗研究不同，ACROSS-2首次引入了生物标志物指导的患者筛选策略，突出了精准分层在联合治疗决策中的关键作用。该研究入选2025年WCLC全体大会口头报告，也体现了国际学术界对这项研究科学价值和临床意义的高度认可。

本研究共纳入126例患者，主要研究终点为PFS期；次要研究终点包括OS期、DCR和ORR等。

结果显示，在合并抑癌基因共突变的患者中，联合治疗组的中位PFS期达到19.8个月，显著优于单药组的16.5个月。其中超过90%的患者伴有TP53突变，该亚组同样显示PFS期显著获益。在19外显子缺失突变患者中，联合治疗组中位PFS期尚未达到，但生存曲线已呈现明显分离趋势；而在21外显子L858R突变亚组中，PFS期的差异目前未达到统计学意义，仍需要进一步随访和观察。初步分析提示，联合治疗对脑转移患者亦显示出临床获益，中位PFS期延长超过2个月，该结果也需要更多的数据支持。

安全性方面，联合治疗组的不良反应以1～2级骨髓抑制为主，3级及以上不良事件发生率较低，整体安全性可控。尽管联合治疗组的不良事件发生率略高于单药组，但其风险和获益总体较为平衡，有望成为该类患者的标准治疗选择之一。

虽然目前OS数据尚不成熟，期待后续随访能够进一步确认生存获益。总体而言，本研究取得阳性结果，表明联合治疗在该类人群中具有明确的临床获益。

近年来，随着分子检测技术的普及，EGFR突变检测已成为NSCLC患者接受靶向治疗前的常规步骤，并被纳入国家医疗质量监测平台，作为一项重要评价指标。然而，仅检测EGFR突变可能仍显不足。研究表明，对于存在共突变，如TP53或ERBB2的患者，若仅采用EGFR单药治疗，疗效往往不尽如人意。ACROSS2研究在此基础上具有重要意义。该研究首次依据生物标志物指导，对伴有共突变的EGFR突变NSCLC患者实施联合治疗策略，进一步推动了精准医疗在肺癌领域的实践。其核心价值在于通过更精细的分子分型，明确哪些患者需要联合治疗，而哪些仅属单纯EGFR突变的患者可能从单药治疗中获益，从而在确保疗效的同时降低不良反应，改善患者生活质量。

此外，ACROSS2研究也为NSCLC的未来治疗策略指明了新方向。不仅针对EGFR突变，更多驱动基因突变也有望通过细化分类，实现更加个体化的精准治疗。尽管联合治疗目前已获国内外指南推荐，但该研究为适宜人群的筛选和治疗策略的优化提供了重要依据，进一步促进了肺癌精准医学的深入发展。

王洁

主要研究者

中国医学科学院肿瘤医院内科主任，协和医学院长聘教授

中国医学科学院肿瘤医院院长助理, 中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长，主任医师，博士生导师

2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者

国家“杰出青年”基金获得者

IASLC国际肺癌研究协会理事会成员

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会主任委员

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

荣获国家科技进步奖二等奖（第一完成人），吴阶平医药创新奖，全国创新争先奖，中国青年女科学家奖等

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