由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授领衔的两项国际多中心Ⅲ期临床试验LIBRETTO-431研究和PAPILLON研究在2023 ESMO年会同步亮相，两篇研究论文也同期刊发于《新英格兰医学杂志》（NEJM），周彩存教授更是同时位列第一作者和通讯作者。这是中国肿瘤研究领域首次有同一位中国学者以第一和通讯作者双重身份在NEJM同刊发表两篇国际多中心临床研究结果。

研究背景：塞普替尼（Selpercatinib）是一种高选择性、强效、具有脑渗透性的RET抑制剂，获准用于治疗晚期RET融合阳性（RET+）的非小细胞肺癌（NSCLC）。赛乐替尼此前从未在随机试验中进行过评估。

研究方法：LIBRETTO-431（NCT04194944）是一项随机、开放标签的Ⅲ期试验，评估了塞普替尼对比化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞）±帕博利珠单抗的一线治疗效果。主要研究终点为由盲法独立中央审查（BICR）评估的无进展生存（PFS）期，该主要前研究终点首先在被分配到对照组中的、由研究者分层的帕博利珠单抗意向治疗患者（ITT-pembro）中进行评估，然后在ITT人群中继续进行评估。在ITT-pembro人群中发生98例达到PFS期的事件后，进行由BICR评估的预设中期分析。本试验允许患者在出现BICR评估的疾病进展后，从对照组跨组到塞普替尼治疗组。

研究结果：共有来自23个国家的261例患者纳入研究。各研究组的基线特征保持均衡。中位随访时间约为19个月，在ITT-pembro人群（HR：0.465，95%CI：0.309~0.699；P值：0.0002）和ITT人群（HR：0.482，95%CI：0.331~0.700；P值：0.0001）中，塞普替尼的PFS期优于对照组。在ITT-pembro人群中，塞普替尼的中位PFS期为24.8个月（95%CI：16.9~无法估计），对照组为11.2个月（95%CI：8.8~16.8）。与对照组相比，塞普替尼对ORR、DOR和颅内缓解程度的改善也具有临床意义。中枢神经系统疾病进展的时间较对照组更长（病因特异性HR为0.26；95%CI：0.11~0.59；P值：0.0006）。塞普替尼和对照组中观察到的不良事件与之前报道的基本一致。

研究结论：与化疗+帕博利珠单抗相比，塞普替尼对晚期RET+ NSCLC患者的PFS期的改善有显著的统计学意义和临床意义。LIBRETTO-431是首个证明在生物标志物选定的患者群体中，靶向治疗比化疗联合免疫检查点抑制剂具有PFS期优势的随机研究。这些数据支持在诊断时对晚期RET+ NSCLC患者进行全面的基因组检测，并使用塞普替尼进行一线治疗。

塞普替尼是可穿透血脑屏障的高选择性强效RET抑制剂，它在非随机Ⅰ～Ⅱ期研究中对晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者显示出疗效。

LIBRETTO-431是一项开放标签、随机对照的III期研究，旨在评估selpercatinib对晚期或转移性、未经治疗的 RET 融合阳性 NSCLC 患者的疗效。在该试验中，研究比较了一线selpercatinib与对照组铂类化疗（研究者自行决定是否联用帕博利珠单抗）的疗效和安全性。

我们团队两项同期发表在NEJM对研究均是针对罕见靶点治疗策略的确定，对于一些罕见的疾病，通常缺乏有效的治疗策略，这两项研究为这些疾病提供了新的治疗选择，使患者有更多更优的治疗选择和可能性。主要表现为：一是提升治疗效果。罕见靶点一线治疗策略的重要结果，有望提升这部分患者治疗更精准、更有效，使患者获得更好的康复和生活质量。二是推动医疗科技进步。罕见靶点治疗策略的确定，可以推动临床基础转化领域的进步，从而为更多患者带来更好的治疗选择。三是提供借鉴和启示。罕见靶点治疗策略的成功应用，可以为其他类似疾病的治疗提供借鉴和启示。