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国家神经疾病研究中心神经免疫疾病国际诊疗服务

2023-10-10作者：论坛报沐雨资讯

非原创

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近三年随着诊断技术以及疾病修饰药物在我国的迅速丰富和可及，我国神经免疫专科医师的水准迅速提升，对神经免疫病的诊治与国际水平的差距越来越小。同时，基于我国病人的研究开始产生临床诊疗的高级证据（Li et al. Lancet RHWP 2023; Zhang et al. Lancet Neurol 2020）。为了进一步提升我国神经免疫疾病临床服务和研究水准，北京天坛医院国家神经疾病临床研究中心和天津医科大学总医院，即京津神经免疫中心开始邀请全球神经免疫专科医师，通过定期现场和远程方式，与京津医师携手，分析我国免疫病人临床特征和对治疗的反应变化，比较东西方诊治理念和手段的异同，把最新的研究成果融入临床实践中，使我国患者最大获益，同时培养有国际视野的神经免疫专科医师。

应施福东教授邀请，美国神经科学科罗拉多大学(University of Colorado)神经病学和眼科教授Jeffrey Bennett教授，于2023年8月17日在北京天坛医院神经免疫病房，和施福东教授团队共同讨论中枢神经系统脱髓鞘患者的诊治方案和研究进展。Jeffrey Bennett教授近期参加和领导了全球B细胞删除（伊奈丽珠单抗）靶向IL-6受体等治疗视神经脊髓炎的临床研究，参与MOGAD）2023年诊断标准的制定。下面与神经免疫专科医师分享此次查房的部分内容。

图1 Jeffrey Bennett教授在病房查看患者并与天坛医院团队进行病例讨论

NMO与MOGAD鉴别：临床与实验室权重

第一例会诊是一位54岁的女性，主因“视力下降9年，反复肢体麻木无力6年，加重2月”以视神经脊髓炎谱系疾病入院。该患者病程9年，共发作4次。9年前右眼视力快速下降至全盲，给予激素治疗后大部分恢复。6年前出现左下肢麻木无力，不能行走，给予激素治疗后完全缓解。5年前出现左上肢、双下肢麻木无力，卧床，血清AQP4抗体(ELISA法)：25.39 U/ml（正常值0-3），到天坛医院神经免疫科就诊，给予激素冲击治疗和血浆置换后，肢体无力症状逐渐好转，在辅助下步行距离可超过500米。为了预防复发给予利妥昔单抗，此后2年每半年给予利妥昔单抗500 mg，后因肺部结节活检提示肺结核停用。2年前患者再次出现双下肢麻木无力，不能行走，血清AQP4抗体(ELISA法): 2.38 U/ml（0-3），激素冲击治疗改善不明显。目前为硫唑嘌呤100 mg每日1次，此次入院血清AQP4抗体(CBA法): 1:10(+)。病人整体情况见图2。

图2 病例1临床历程，实验室，MRI及治疗概况

Jeffrey Bennett教授对该病人详细查体后，与天坛团队仔细回顾病程，查阅患者每次头部、脊髓MRI，对NMO的诊断提出疑问，提出不能除外MOGAD的数个证据（图3）。患者病程9年，激素冲击后症状改善明显，且脊髓未见明显急性期肿胀及横贯性病灶，没有看到明显脊髓萎缩，和我们传统认知中的NMO不完全一致，某种程度上接近MOGAD。施教授与Jeffrey教授认为过度依赖AQP4抗体的检出导致NMOSD的诊断，该患者首次AQP4抗体检测是ELISA法中度阳性，ELISA无法保持抗原天然空间构象，易造成假阳性可能。CBA法的优势在于使用全长基因并能保持抗原天然空间构象，但面对低滴度(1:10)需要考虑假阳性可能，有必要时查脑脊液AQP4及MOG抗体。来自瑞士巴塞尔大学的学者首次在AAN大会上对以MOG-IgA为特征的中枢神经系统脱髓鞘患者特征进行报道。该研究在一个独特的患者亚群中发现了IgA同种型的MOG特异性抗体，这表明MOG-IgA是AQP4-IgG和MOG-IgG双抗体阴性中枢神经系统脱髓鞘患者的一种新型诊断生物标志物。天海新域目前正在研发MOG-IgA检测，除了目前提供的live CBA和fix CBA法检测MOG-IgG，未来可以覆盖更全面的MOG抗体检测手段。施福东教授指出该患者给予利妥昔单抗治疗后未出现复发，但是由于肺结核停药，但是目前肺部CT影像学正常，无活动性结核的证据，从靶向高的治疗调整为硫唑嘌呤不合乎逻辑。下一步可以使用白介素6的阻断剂托珠单抗，同时兼顾NMOSD和MOGAD防止复发。

图3 支持或不支持NMOSD 或 MOGAD 的临床和实验室指标

新发MS药物选择和OB来源

第二例患者是18岁女性，主因“左肢麻木，双下肢麻木2月，头晕伴呕吐8天”入院。患者5月前出现左侧肢体麻木，未诊治，1月后自然缓解。2月前出现双下肢膝关节以下麻木，20天后自然缓解。8天前出现眩晕，恶心，呕吐，头MRI提示双侧侧脑室旁、延髓、脑桥及颈部均有异常信号，7T MRI可以发现侧脑室旁病灶的中央静脉征，脑脊液寡克隆区带阳性 (图4)。

图4 病例2的临床特点及疾病修饰药物的选择

对于患者的疾病修饰药物选择，Jeffrey教授指出，患者为青年女性，短期内复发明显，考虑未来妊娠意愿，推荐奥法托木单抗对于患者最适合。施福东教授也指出患者应该进一步完善头部增强核磁，明确是否有强化病灶，综合考虑复发次数，活动性和青年女性的特点，也建议选用更高效的药物，患者年龄18岁，存在明确的生育需求，选择奥法妥木单抗药物半衰期短，发现妊娠后停药可以最大程度的减少风险，可能是一个比较好的选择。施教授提出患者病程很短，可能不存在鞘内原位B细胞生成的组织学基础。OB是B淋巴细胞克隆株在中枢神经系统内活化转变为浆细胞而产生的特异性免疫球蛋白，是两个及以上B细胞克隆活化生成的不连续区带，二位教授对于OB的来源以及脑内是否存在B细胞及其作用也进行了深入的讨论。

Jeffrey教授展示了一个临床科学家在问诊、查体等扎实基本功和敏锐的临床思维及果断的决策风格。同时深厚的基础免疫学知识，对本领域和相关领域的密切跟踪和活跃的临床研究，对临床和实验室证据驾轻就熟，成为青年医生的努力方向。

在既往十年来，京津神经免疫持续探索了病人诊疗国际化的可行性。耶鲁大学神经科主任David Halfer （图5，左）, 克里夫兰医学中心Richard Ransohoff（图5，右）等都参与病人诊疗。近期通过美国神经科医生黄德仁的全职加盟（图6），国际诊疗组织和流程得到进一步完善。